[发明专利]一种治疗癌症用栓剂

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种替莫唑胺酯或含有替莫唑胺酯的药物组合物在制备治疗宫颈癌、结直肠癌等疾病的药物中的应用，该药物组合物包括替莫唑胺酯及其药学上可接受的载体，优选的制剂形式为栓剂，该栓剂的配方组成及制备方法。

背景技术

替莫唑胺为一种烷化剂型抗癌药物，具有广谱抗肿瘤活性，尤其是对神经胶质瘤(脑癌)和黑色素瘤(皮肤癌)，目前已先后在欧美等多个国家和地区上市，商品名Temodal，已上市剂型为胶囊剂及注射剂。但由于替莫唑胺不能通过人造皮肤(硅膜)、大鼠皮肤和人皮肤，不能直接制成透皮制剂（WO00/57867），替莫唑胺的应用范围受到一定的限制。为此，通过对替莫唑胺进行结构改造，合成出脂溶性和透皮吸收能力高于母体替莫唑胺，而且具有强烈的抑制癌细胞活性的新化合物替莫唑胺酯(temozolomide hexyl ester,TMZA-HE)。

替莫唑胺酯化学结构式为：

化学名：3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸1’-正己酯（Imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxylic acid,3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-,hexyl ester）

分子式：C₁₂H₁₇N₅O₃

分子量：279.30

替莫唑胺酯固体状态下稳定性相对较好，溶解状态下可降解为红色降解产物。这是由于替莫唑胺酯与替莫唑胺母核结构相同，其母核中三嗪环结构易受亲核基团的攻击，发生开环降解。其降解产物较替莫唑胺酯更不稳定，继续降解成没有抗癌活性的小分子化合物，导致药物失效。因此替莫唑胺酯制剂处方的重点是在保证替莫唑胺酯稳定的前提下尽可能增加药物的溶解度。

化疗药物常用的给药途径为静脉或口服，然而由于替莫唑胺酯性质的不稳定，在pH为碱性的肠液中极易开环降解成为极性大的小分子，不利于吸收，直接导致药物吸收差、生物利用度低，因此口服抗癌效果差。其次，静脉给药首先要将药物配制成水溶液，但对于水溶性差的替莫唑胺酯显然并不适用，更重要的是中性水溶液中替莫唑胺酯发生降解，因此稳定性也将成为静脉给药的一个主要问题。此外，化疗药物全身给药经常会引起严重的毒副作用，例如骨髓抑制、胃肠道毒性、肝肾以及心脏等器官的损伤等等，常使患者难以承受，且全身给药能达到病灶局部的药物浓度也十分有限。

鉴于替莫唑胺酯良好的透皮吸收能力，固体状态下良好的稳定性，使其制成栓剂成为可能。栓剂因属于局部给药，有其独特的使用和治疗优势，其作用包括两个方面：其一为局部给药能够将药物直接送达病所，在病灶的局部产生较高的药物浓度，直接杀死肿瘤细胞，疗效显著，副作用小；另一方面通过局部吸收的药物进入全身循环，这部分药物可以对肿瘤的转移起到抑制作用，对转移的癌细胞起杀伤作用。

本发明在研究了替莫唑胺酯的理化性质及其药理作用之后，对所选用的剂型、辅料及配方组成等也做了大量反复的研究。从制剂角度考虑，由于替莫唑胺酯对含有羟基等亲核基团的化合物存在相互作用，在选择辅料这一环节非常受限制，因此采用何种剂型及辅料都是本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供替莫唑胺酯或含有替莫唑胺酯的药物组合物，其在制备治疗宫颈癌、结直肠癌的药物中的应用。

其中，所述替莫唑胺酯药物组合物，包括替莫唑胺酯及其药学上可接受的载体。

本发明所述的替莫唑胺酯药物组合物，可制成任一药学上可接受的制剂，优选为栓剂。

本发明所述的栓剂包括但不限于阴道用栓剂及直肠用栓剂。

本发明所述的替莫唑胺酯栓剂由替莫唑胺酯、油脂性基质及水溶性表面活性剂组成，其配方组成如下：

替莫唑胺酯1-20%

油脂性基质35-89%

水溶性表面活性剂5-50%

优选的，栓剂的配方组成如下：

替莫唑胺酯2.5-12.5%

油脂性基质60-80%

水溶性表面活性剂10-30%

其中，油脂性基质可选自任一栓剂可应用的油脂性基质，具体可选自天然及半合成脂肪酸甘油酯、氢化植物油、可可豆脂、硅酮、油酸等的一种或几种。

水溶性表面活性剂选自TPGS羟基封闭的衍生物。

优选的，油脂性基质选自半合成脂肪酸甘油酯、氢化植物油，水溶性表面活性剂选自乙酰化TPGS。