[发明专利]坦度替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种坦度替尼的制备方法。

背景技术

坦度替尼(Tandutinib)是千年制药公司(Millennium)研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，属于一种合成的哌喹唑啉类化合物，主要治疗急性骨髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。临床研究表明，坦度替尼对FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)、PDGFR和干细胞因子受体(c-KitR)等受体酪氨酸激酶有抑制作用。

坦度替尼的化学名为：化学名为4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]-N-(4-异丙基氧苯基)哌嗪-1-甲酰胺。

根据坦度替尼的结构特征，其合成路线设计可分为两类：第一类是喹唑啉母核的4-位先与哌嗪基侧链结合，再依次进行6-和7-位的官能团转化；第二类是喹唑啉母核先进行6-和7-位的官能团转化，再与哌嗪基侧链在4-位缩合。

专利WO2002/16351首次报道了坦度替尼及其类似物的合成方法。以芳草酸为原料，通过苄基化、硝化、还原和氯化形成喹唑啉中间体(IV)。中间体(IV)与Boc保护的哌嗪缩合后，进行7-位的官能团转化，得到中间体(V)。中间体(V)脱除哌嗪的Boc保护基，该仲胺与相应的酰氯、羧酸或异氰酸酯反应形成4-位的酰胺取代基，制得坦度替尼(I)。

《Journal of Medicinal Chemistry》2002年第45卷第17期第3772页报道了另一种坦度替尼的制备方法。同样以芳草酸为原料，通过酯化、醚化、硝化、还原、环化形成侧链官能团化的喹唑啉中间体(II)。该中间体(II)经过氯化，再与4-位侧链N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)缩合制得坦度替尼(I)。很显然，该方法在喹唑啉环合和4-位缩合反应过程中，省去了芳草酸上羟基的苄基化保护和脱保护、哌嗪环的Boc保护和脱保护，使得整个合成路线更加合理和快捷，收率也有较大的提高。

考察目前坦度替尼的制备方法，尽管第二种方法比第一种方法更加简洁，但喹唑啉母核与哌嗪衍生物的缩合仍然需要通过氯化来实现。由于氯化反应涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，有时还要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的坦度替尼(I)的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的坦度替尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种坦度替尼(I)的制备方法，

该方法包括步骤：6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得坦度替尼(I)。

此外，本发明还提供了如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。