[发明专利]喹啉类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属药物化学技术领域，涉及喹啉类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命和健康，是人类最主要的死亡原因之一，治疗难度极大。20世纪后期以来癌症发病率一直呈上升趋势，且患者呈现低龄化趋势。据世界卫生组织统计，全球每年死于癌症的病人约有500万，预测至2020年将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达1200万。近一个世纪以来，癌症的药物治疗取得了显著成绩，开发出了几十种抗肿瘤药物，有效地延长了患者的生命或提高了患者的生存质量，但大多数药物为细胞毒药物，选择性不高且存在耐药性问题。因此抗肿瘤的药物研究和开发仍面临巨大挑战，抗肿瘤药物的研究依然是医药领域的重要任务之一。

发明内容

本发明的目的在与提供取代的喹啉衍生物，其制备方法和抗肿瘤的医药用途。

具有通式（Ⅰ）所示的喹啉类衍生物，其药学上可接受的盐： 

                                                 

通式Ⅰ

其中：

R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基；或者R₁和R₂与它们所连接的N可一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基；

n是等于1或2的整数。

本发明所述的喹啉类衍生物，其中药学上可接受的盐系指化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。

本发明所述的喹啉类衍生物，其典型的化合物为：

Ⅰ-01：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-二甲胺基乙酰胺；

Ⅰ-02：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2–二乙胺基乙酰胺；

Ⅰ-03：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-甲基哌啶-1-基）乙酰胺；

Ⅰ-04：N-（4-乙酰苯基）-2-（苄基甲基胺基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉基）苯基甲基）乙酰胺；

Ⅰ-05：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-吗啉乙酰胺；

Ⅰ-06：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基））-2-乙基甲胺基乙酰胺；

Ⅰ-07：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2–二甲胺基丙酰胺；

Ⅰ-08：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-二乙胺基丙酰胺；

Ⅰ-09：N-（4-乙酰苯基-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-4-甲基哌啶-1-基）丙酰胺；

Ⅰ-10：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基）-2-吗啉丙酰胺；

Ⅰ-11：N-（4-乙酰苯基）-N-（（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）苯基甲基））-2-乙基甲胺基丙酰胺。

本发明进一步公开了喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(1)化合物Ⅱ与对乙酰苯胺反应生成化合物Ⅲ;

(2) 化合物Ⅲ经过酰化反应生成化合物Ⅳ;

（3）化合物Ⅳ经过胺化反应得到目标产物通式Ⅰ；

其中R₁和R₂分别独立的为甲基、乙基或苄基；

或者R₁和R₂与它们所连接的N可一起形成4-甲基哌啶基或吗啉基；

n是等于1或2的整数。

其中：步骤(1)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物Ⅱ与对乙酰苯胺以摩尔比为1:1混合；加入0.05倍量KI, 加热回流5小时；（2）在有机溶剂的碱性条件下，在室温条件下，将步骤(2) 的化合物Ⅲ与酰氯以摩尔比为 1:1.5混合；(3) 其中步骤(3)是在有机溶剂的碱性条件下，将化合物Ⅳ与胺的摩尔比为1:1.5混合；加入0.05倍量KI, 加热回流8小时。

本发明典型的通式Ⅰ化合物合成路线及制备方法如下：

(a) K₂CO₃, CH₃CN, KI, 回流;