[发明专利]3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

二、背景技术

吖嗪及其衍生物是一类重要的化合物。文献报道，吖嗪化合物在生物医药和农药领域有着广泛应用，它们在抗菌、杀虫和抗肿瘤等药物的开发上有着广泛的研究价值。在吖嗪化合物的合成研究中，中国专利CN200580028484.X曾报道一类用作抗癌药物的吖嗪-甲酰胺类化合物。同时，在甾体吖嗪化合物的合成中，曾报导过一类6-羰基胆甾烷噻唑烷酮吖嗪化合物（Salman Ahmad Khan,Abdullah M.Asiria,Mohammed Yusuf.Synthesis and biological evaluation of some thiazolidinone derivatives of steroid as antibacterial agents,European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44:2597–2600），此类化合物具有很好的抗菌活性。在抗肿瘤甾体化合物的研究中，曾报导过胆甾-4-烯-B-环内酰胺化合物（Natalija M.Krstió,Mira S.Bielakoviá,Synthesis of some steroidal oximes,lactams,thiolactams and their antitumor activities,Steroids,2007,72:406–414）、雄甾-B环内酰胺类化合物（Anna I.Koutsourea,Mandis A.Fthanasios Papageorgiou,George N Pairas Papagerous,George N.Pairas,Sotiris S.Nikolaropoulos.Bioorganic&Medical Chemistry,2008,16,5207-5212）。上述化合物中的某些在体外对某些肿瘤细胞具有细胞毒性。中国专利ZL201010107528.0曾提供了一类“6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”，中国专利201110009124.2曾提供另一类“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”。但是，有关3β-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用未见报道。 

三、发明内容

本发明的目的是提供一类3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物。 

本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。 

本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

本发明通过以下技术方案实现上述目的： 

本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物具有下述结构： 

3-羟基胆甾-6-酮丙酮吖嗪(1)      3-羟基胆甾-6-酮苯甲醛吖嗪(2) 

3-羟基胆甾-6-酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3)        3-羟基胆甾-6-酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4) 

3-羟基胆甾-6-酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5)        3-羟基胆甾-6-酮-2-萘甲醛吖嗪(6) 

3-羟基胆甾-6-酮-4-喹啉甲醛吖嗪(7)     3-羟基胆甾-6-酮-6-甲氧基萘甲醛吖嗪(8) 

本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物，由天然甾体化合物胆甾醇出发，经PCC氧化得到4-烯-3,6-二酮，然后选择性还原得到3-羟基胆甾-6-酮。3-羟基胆甾-6-酮进一步与水合肼反应，生成3-羟基胆甾-6-酮腙。3-羟基胆甾-6-酮腙进一步与不同的芳香醛或杂环芳香醛反应，得到3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪化合物。 

制备3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物的反应如下所示： 

通过体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物对多种肿瘤细胞株如肝癌、胃癌等肿瘤细胞株具有显著的抑制作用。因此本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物能够在制备治疗癌症药物中应用。