[发明专利]鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂及抗癌药物的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地涉及小分子鄂西香茶菜素（henryin）在生物技术和医药领域中的应用。

背景技术

结肠肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病，目前临床治疗主要有三大手段：手术治疗、放射治疗和化学治疗。手术治疗和放射治疗主要针对的是局部或区域性肿瘤，对发生全身多处转移的肿瘤只能依赖化疗。目前临床使用的化疗药物多为细胞毒类药物，对结肠癌细胞缺乏足够的选择性，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，导致治疗效果和患者的生命质量均受到影响。大量的研究结果表明Wnt信号通路的过度激活与结肠癌发生发展密切相关，90%的结肠肿瘤中均发生了该信号通路基因的突变或者表达异常，基于Wnt信号通路与结肠肿瘤发生发展的密切关系，负调控Wnt信号通路的抑制剂具有重要的抗肿瘤药物成药前景，靶向Wnt信号通路的抗肿瘤药物研究对于改善结肠癌的治疗具有重要的意义。

天然产物具有结构新颖、多样的特点，是抗肿瘤药物以及药物先导分子的重要来源。唇形科香茶菜属植物在民间被用于预防和治疗炎症、胃肠道感染以及癌症等疾病。以往的研究表明该属植物中富含的对映-贝壳杉烷二萜类化合物（如毛萼乙素，冬凌草甲素等）在肿瘤和炎症等疾病的防治中具有广阔的应用前景。本发明涉及的化合物鄂西香茶菜素是从民间药用的该属植物鲁山冬凌草（Isodon rubescens var.lushanensis）中分离得到的。目前，现有技术中没有有关化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂，以及化合物鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂，以及化合物鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用。

为实现以上目的，本发明公开了如下技术方案：

化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂的应用。

如所述的应用，鄂西香茶菜素通过直接阻断β-catenin/TCF的蛋白结合干扰转录复合体的形成以实现Wnt信号通路抑制。

如所述的应用，鄂西香茶菜素通过抑制Wnt信号通路以实现Wnt信号通路靶基因表达抑制。

如所述的应用，鄂西香茶菜素通过选择性抑制Wnt信号通路诱导结肠癌细胞周期阻滞以实现结肠癌细胞增殖抑制。

本发明同时提供了化合物鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用。

如所述的应用，鄂西香茶菜素通过选择性抑制结肠癌细胞增殖并诱导结肠癌细胞周期阻滞从而显著的抑制结肠癌细胞生长。

如所述的应用，鄂西香茶菜素通过选择性抑制Wnt信号通路诱导结肠癌细胞周期阻滞从而抑制结肠癌细胞增殖。

如所述的应用，鄂西香茶菜素通过抑制结肠癌内源Wnt信号通路靶基因表达从而显著的抑制结肠癌细胞生长。

如所述的应用，于鄂西香茶菜素通过直接阻断β-catenin/TCF的蛋白结合干扰转录复合体的形成从而显著的抑制结肠癌细胞生长。

与现有技术相比，本发明具备如下优益性：

本发明的小分子化合物鄂西香茶菜素是从民间药用植物唇形科香茶菜属植物Isodon rubescens var.lushanensis中分离获得的对映-贝壳杉烷型二萜化合物，鄂西香茶菜素药理作用强，药理机制明晰，具有较高的安全性，有很好的药用价值。鄂西香茶菜素是本发明在Wnt信号抑制剂筛选中发现的具有Wnt信号通路抑制活性（IC₅₀=0.6μM）的小分子化合物，本发明进一步的研究发现鄂西香茶菜素具有显著的抑制结肠癌细胞生长的作用。鄂西香茶菜素能显著抑制结肠癌细胞SW480和HCT116的增殖，并呈现剂量依赖性，其半数生长抑制常数GI₅₀值分别为0.27μM和0.90μM，对正常人结肠上皮细胞CCD-841-CON以及支气管上皮细胞Beas-2B的毒性较小（GI₅₀分别为2.98μM和3.55μM）。鄂西香茶菜素抑制Wnt信号通路靶基因（Cyclin D1和C-myc）的表达，从而将结肠癌细胞周期阻滞于G₁期。蛋白结合实验结果表明，鄂西香茶菜素直接抑制β-catenin/TCF4的结合，通过靶向抑制Wnt信号通路从而将结肠癌细胞周期阻滞于G₁期。以上数据表明鄂西香茶菜素是一个极具开发应用前景的防治结肠癌的药物。

本发明的化合物鄂西香茶菜素可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天1-1000mg比较合适。