[发明专利]A,B-环双内酰胺甾体化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类A,B-环双内酰胺甾体化合物及其合成方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

二、背景技术

癌症（医学上把来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌）是对人类健康和生活素质危险最大的疾病之一。寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是抗癌新药开发的主要方向。在抗肿瘤药物的研究中，曾报导过胆甾-4-烯-B环内酰胺化合物（Natalija M.MiraS.Bielakoviá,Synthesis of some steroidal oximes,lactams,thiolactams and theirantitumor activities,Steroids,2007,72:406–414）、雄甾-B环内酰胺类化合物（Anna I.Koutsourea,Mandis A.Fthanasios Papageorgiou,George N Pairas Papagerous,George N.Pairas,Sotiris S.Nikolaropoulos.Bioorganic&Medical Chemistry,2008,16,5207-5212）、雄甾D环内酰胺类化合物（Dimitrios T.P.Trafalis,George D.Geromichalos,Catherine Koukoulitsa,AthannasiosPapageorogiou,Panagiotis Karamanakos,Charalambos Camoutsis.Breast Cancer Reaearch andTreatment,2006,97:17-31）。上述化合物中的某些在体外对某些肿瘤细胞具有细胞毒性。我们曾提供了一类“6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”的发明专利（中国发明专利，ZL201010107528.0)和另一类“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”（中国专利申请号：201110009124.2.）的发明专利申请。但是，在甾体A-环和B-环上同时形成内酰胺的双内酰胺甾体化合物鲜见报道。Vinod Dave曾在3-羰基甾体的扩环研究中报导了化合物1的制备，但是文中没有该化合物生理活性及具体合成路线的报导（Vinod Dave,J.B.Stothers,E.W.Warnho.Resolution ofconflicting migratory reports in ring expansion of3-keto steroids to oxygen and nitrogen,Can.J.Chem.1980,58,2666-2678)。

三、发明内容

本发明的目的是提供一类A,B-环双内酰胺甾体化合物。

本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。

本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明的A,B-环双内酰胺甾体化合物结构式如下：

本发明的A,B-环双内酰胺甾体化合物，由天然甾体化合物胆甾醇、豆甾醇和谷甾醇经过化学改造及修饰得到，该方法包括如下步骤：

1）甾体原料经过PCC氧化为4-烯-3，6-二酮，然后将4-位双键还原，进一步将3-位羰基或6-位羰基肟化，通过Backmenn重排得到A-环内酰胺或B-环内酰胺中间体。

2）将A-环内酰胺或B-环内酰胺中间体中的6-位羰基或3-位羰基转换为肟基，进一步Backmenn重排得到A,B-环双内酰胺甾体化合物。

制备A,B-环双内酰胺甾体化合物4,6-二氮杂-A-homo-B-homo-胆甾-3,7-二酮（1）的反应如下所示：

试剂与条件：a:PCC/CH₂Cl₂;b:NaBH₄/CH₃OH;c：Jones/CH₃COCH₃;d:NH₂OH·HCl/95%EtOH,60℃;e:THF/SOCl₂;f:NH₂OH·HCl/95%EtOH,60℃;g:THF/SOCl₂.

制备A,B-环双内酰胺甾体化合物4,6-二氮杂-A-homo-B-homo-豆甾-3,7-二酮（2）的反应如下所示：