[发明专利]一种塞来昔布长效纳米注射剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种主成分为塞来昔布的治疗类风湿性关节炎的长效纳米注射剂及其制备方法。 

背景技术

塞来昔布是一种治疗急性期或慢性期骨关节炎及类风湿性关节炎的药物，其英文名为Celecoxib，是一种特异性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，结构如下： 

环氧化酶-2的生成会引起炎性前列腺素类物质（如前列腺素E2等）的产生和聚积，从而导致炎症。塞来昔布作为一种环氧化酶-2抑制剂，可以有效地抑制环氧化酶-2的生成，达到抗炎止痛的作用。

塞来昔布属于生物药学分类系统（BCS）2类药物，其特点是在水中溶解度及生物利用度均很低。生物利用度指药物在进入人体后能够被人体利用从而产生药效的程度。生物利用度由多种因素决定，其中包括药品的剂型及有效物质的理化特性等。化学药物的生物利用度很大程度上取决于有效物质的溶解度，因此，塞来昔布的低溶解度是造成其低生物利用度的主要原因。 

目前，塞来昔布只有口服制剂上市（例如商品名为西乐葆的塞来昔布胶囊），而塞来昔布口服制剂的缺点很突出。首先，塞来昔布的低溶解度导致其口服制剂的生物利用度很低，所以口服吸收很慢。其次，塞来昔布口服制剂由于利用胃肠代谢吸收，所以不能使药物长期存于体内，必须每天至少服药一次。而每天服药导致塞来昔布血药浓度在服药期间产生波动，无法保持平缓的血药浓度。 

因此，一种能够克服了塞来昔布口服制剂的缺点，在增加塞来昔布的生物利用度的同时延长塞来昔布药效的制剂将会给患者更好的治疗选择。 

发明内容

发明概述

本发明把塞来昔布制备成可以通过肌肉或者皮下注射的纳米混悬剂。该制剂克服了口服制剂无法使药物长期存留在体内的缺点，使塞来昔布在通过注射后保存于体内缓慢释放从而达到长效的目的。药效时间为3天或者更长，具体药效时间的长短通过调节塞来昔布颗粒大小和剂量来进行控制。本发明同时提供一种结合气流粉碎和高压均质技术制备上述塞来昔布长效纳米注射剂的方法。

本发明除了克服口服制剂无法实现长效释放药物的缺点外，还通过将塞来昔布制备成纳米颗粒混悬剂提高了其注射后在体内的药物释放度和生物利用度。这是由于药物的溶解度跟药物颗粒的大小成反比，所以药物的颗粒越小，溶解度也就越高，其药物释放度及生物利用度也就越高。世界专利WO0032189及WO141760均提及塞来昔布原料药粒径对其血药浓度的影响。其表现为在塞来昔布颗粒粒径减小至微米级甚至纳米级后，其服用后最高血药浓度显著增加，达到最高血药浓度的时间则显著缩短。 

然而，常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小。而一些方法如溶剂挥发法则需要使用有机溶剂溶解原料药，可能会导致有机溶剂的残留，且不能精确地控制原料药的粒径。而且，塞来昔布原料药成针状，具有很高的吸附性和较差的流动性，不适合直接通过高压均质等技术制备成纳米制剂。 

为了解决上述问题，本发明利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，降低塞来昔布的吸附性，改善其流动性。随后，通过加入表面稳定剂把气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，然后再利用高压均质把塞来昔布制备成纳米混悬液。 

气流粉碎和高压均质两种方法均不需要加入研磨介质或使用有机溶剂，避免介质及有机溶剂的残留。塞来昔布纳米混悬液的粒径可通过高压均质的强度来控制。 

高压均质后的纳米混悬液经干燥处理后可与其他辅料及水混合制备成储存于预充式注射器的高浓度混悬液。高压均质后的纳米混悬液亦可经干燥处理后以干状粉末的形式存放于密封容器中，使用前与含其他辅料的注射用溶液混合后形成注射用混悬液。 

综上所述，本发明通过结合气流粉碎及高压均质两种方法将塞来昔布制备成长效纳米注射剂。该注射剂有以下优点： 

1.      将传统的每日口服制剂改变为长效注射剂，该注射剂不需要频繁注射，只需要在3天或者更长的时间内注射一次。

2.      大幅提高塞来昔布的溶解度和生物利用度。 

3.      制备过程中不使用有机溶剂，不会导致有机溶剂的残留，提高制剂的安全性。 

4.      由于纳米注射剂的颗粒很小，能够使药物更快发生药效。 

5.      可以利用注射的方式给药。 

6.      制备过程中不需要加入最终剂型配方中不存在的其他物质或者介质（如研磨介质等），不会产生介质的残留。