[发明专利]一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

5-氟-吲哚-2-酮是一种很重要的医药中间体,广泛应用于镇痛抗炎药的合成原料。近年来又用于作为合成新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物舒尼替尼[1](Sunitinib)的合成原料,使得市场需求量逐渐增大。而目前国内没有生产工艺成熟的供应商,因此非常有必要对其合成工艺进。

发明内容

本发明目的在于公开一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，本发明方法的反应条件温和、操作简便、提纯简单、化学收率高、成本低，适于工业化生产的。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于反应式如下:

所述的一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于具体包括以下步骤：

A： 

（1）加入540-560mL水至三口反应瓶中,搅拌下加入138-140 g硫酸钠,待硫酸钠溶解完全后，搅拌下加入29-30 g水合氯醛；

（2）搅拌下加入22-24 g浓盐酸和18-20 g邻氟苯胺溶解于180-200mL水中 ；搅拌下加入36-38 g盐酸羟胺溶于另外的180-200mL水中；

（3）将步骤(2)中的溶液分别缓慢的滴加到步骤(1)的溶液中, 对步骤（1）的反应装置加热至60-65?C，保持温度反应3-4小时，HPLC检测反应完全后降温至20-30℃，过滤得到淡黄色粗品，加入15-20ml乙醇淋洗，烘干得到化合物2；

B：

（1）加入38-40 g甲烷磺酸至三口反应瓶中并氮气保护，开启搅拌后分批加入44-46克步骤A得到的化合物2至三口瓶中，直至温度升至65-70℃时,停止加入，温度稳定在50-55℃后再一次将剩余的化合物2加入到三口瓶中，温度控制在70-75℃下反应，至HPLC检测反应完全后停止反应；

（2）待上述降至室温，将反应液缓慢的滴加到0--5℃的水中，搅拌60-70分钟，过滤，滤饼用100-120ml的水洗涤至PH为7-8，烘干得到化合物3；

C：

（1）将980-1000g乙二醇加入到三口瓶中，装上回流冷凝管，并氮气保护；升温至90-95℃后，缓慢滴加83-85%的水和肼175-180 g至三口瓶中；缓慢升温至190-200℃开始回流后搅拌3-4小时，待固体先溶解，后又析出，再缓慢溶解后，再搅拌2-3小时，HPLC检测反应基本完全，反应液完全澄清后，降温至10-20℃搅拌30-40分钟，过滤，滤饼用50-60ml乙二醇洗涤得到粗品化合物4；

（2）将粗品化合物4加入到1500-1600ml的甲基叔丁基醚中，升温搅拌回流30-40分钟，然后降温至10-15℃，过滤，滤饼用30-40ml甲醇洗涤，烘干得到5-氟-吲哚-2-酮。

具体实施方式

实施例

一种5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，反应式如下:

具体包括以下反应步骤：

A： 

（1）加入540mL水至三口反应瓶中,搅拌下加入138 g硫酸钠,待硫酸钠溶解完全后，搅拌下加入29.7 g水合氯醛；

（2）搅拌下加入22.9 g浓盐酸和18 g邻氟苯胺溶解于180mL水中 ；搅拌下加入36 g盐酸羟胺溶于另外的180mL水中；

（3）将步骤(2)中的溶液分别缓慢的滴加到步骤(1)的溶液中, 对步骤（1）的反应装置加热至60?C，保持温度反应4小时，HPLC检测反应完全后降温至30℃，过滤得到淡黄色粗品，加入15ml乙醇淋洗，烘干得到20.2 g化合物2；

B：

（1）加入38.7 g甲烷磺酸至三口反应瓶中并氮气保护，开启搅拌后分批加入45克步骤A得到的化合物2至三口瓶中，直至温度升至70℃时,停止加入，温度稳定在50℃后再一次将剩余的化合物2加入到三口瓶中，温度控制在70℃下反应，至HPLC检测反应完全后停止反应；

（2）待上述降至室温，将反应液缓慢的滴加到0℃的水中，搅拌60分钟，过滤，滤饼用100ml的水洗涤至PH为8，烘干得到26.3 g化合物3；

C：