[发明专利]阿法替尼的制备方法

说明书

本发明专利可参考本申请人同日递交的另外两件发明专利申请，其名称分别为“4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉的制备方法”以及“一种4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉的制备方法”。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。

阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。

勃林格殷格翰公司原研的世界专利第WO0250043A1号和WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)为起始原料，在叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(VI)；该中间体(VI)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(VII)；化合物(VII)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到中间体(VIII)，该中间体(VIII)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼(I)。

由此看出，阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。目前阿法替尼的制备方法，是通过4-位官能团化的喹唑啉母核(V)依次进行7-和6-位的官能团修饰。该方法步骤较多，原料不易获得，总收率较低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

发明内容

本发明的目的在于按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种新的阿法替尼的制备方法，该制备方法的原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼的制备方法，所述阿法替尼的化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(I)，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)，所述4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)，所述4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺发生缩合反应制得所述阿法替尼(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述醚化反应的原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃的投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶1.5-2.5。

所述醚化反应的促进剂可为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)、偶氮二羧酸二对氯苄基(DCAD)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)、N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)或偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)，优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。

所述醚化反应的促进剂也可为三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)、三甲基膦(TMA)或氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)，优选三苯基膦(TPP)或三丁基膦(TBP)。