[发明专利]一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物化工技术领域，具体一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的制备方法。 

背景技术

2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物（1-脱氧喹赛多）属于喹恶啉类化合物的新品种喹赛多代谢物的一种。喹恶啉类药物是一类化学合成的具有喹噁啉-N1，N4-二氧化物基本结构的兼有抗菌和促生长作用的动物专用药。常见的喹恶啉类兽药主要包括卡巴氧，喹乙醇，喹赛多和喹烯酮等。目前，喹恶啉类兽药与食品安全的相关性引起了广泛的关注，通过对喹恶啉类药物在动物性产品当中残留的研究，找到药物的吸收代谢规律，从而指导合理用药，保障食品安全。在研究该类药物的代谢途径时发现，这类药物中的喹赛多在体内经代谢反应生成2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物。鉴于到目前为止并未发现2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的发明专利，且相关文献报道方向多是代谢水平研究和作用效果研究。为了使这类药物的背景信息更加完善，并且进一步证明该代谢物的存在，研究2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的化学准备方法显得十分重要。该代谢物的制备也可以辅助针对喹恶啉类药物毒性毒理方面的分析测定工作。 

专利“一种乙酰甲喹代谢产物及其制备方法和应用”，公开号 CN 101648917A也介绍了一种关于喹噁啉类药物代谢物的合成方法。 

发明内容

本发明的目的是提供一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的制备方法，2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物作为喹噁啉药物的代谢物，可作为对喹噁啉药物的各种研究中的标准品。 

一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的化学合成方法，所述氧化物分子式为C₁₂H₉N₅O₂，其化学结构式如式（I）所示， 

包括步骤如下： 

1）依次将苯并呋咱、丙酮加入到反应器中，两者的质量比为1：（1-2.5），搅拌待苯并呋咱完全溶解后，在0.5-2小时内向反应器滴入溶有六氢吡啶的丙酮溶液，苯并呋咱与六氢吡啶的质量比为(6-12) :1，六氢吡啶与丙酮的体积比为1：10-20，升高反应体系温度至50-60℃，继续搅拌，回流1-6小时后冷却；过滤得3-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物黄色固体； 

 2）将上述产物3-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物溶于溶剂中，在氧化剂下进行氧化回流反应；反应温度50-110℃，反应1-6小时，纯化，得到2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物； 

3）将上述产物2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物溶于正丙醇，在还原剂下进行还原回流反应，回流温度90-100℃，反应时间为0.5-1小时，回流后要冷却至室温，产生黄色的沉淀，抽滤后用甲醇洗涤固体，得到纯品2-羟基甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物； 

4）将上述产物2-羟基甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物用浓盐酸，脱水生成3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物；脱水反应温度90-100℃，脱水反应时间为0.5-1小时；反应后可用丙酮重结晶，进一步纯化3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物；其中2-羟基甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物与浓盐酸的质量比为1：（3-5）； 

5）在溶剂中，将上述产物3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物与氰乙酰肼进行缩合反应，反应温度为10-30℃；时间为1-3小时；然后在-1到-4℃下冷却1-5小时结晶得到2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物；反应物3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物与氰乙酰肼的摩尔比为1：（1-1.5）。 

步骤1）中所述溶剂为丙酮、异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或一种以上。 

步骤1）中所述反应体系温度为60℃。 

步骤2）中所述溶剂为甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种. 

步骤2）中所述氧化剂为二氧化硒，其与3-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的 摩尔比为（0.5-1.5）:1。 

步骤2）中所述纯化为：回流后需冷却至室温，加入活性炭搅拌，过滤，减压蒸干，得到2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物。 

步骤3）中所述还原剂为亚磷酸三甲酯，其与2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物的摩尔比为（1-1.5）：1。 

步骤5）中所述溶剂为水、乙醇中的一种或两种。 

上述反应的反应方程式为：