[发明专利]一种螺环氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种螺环氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用。 

背景技术

氮杂糖又称亚氨基糖、多羟基生物碱、亚胺糖、亚氨基环多醇，它在结构上可看作是单糖的类似物，即糖环上的氧原子被氮原子取代了的产物。迄今，人们已从自然界分离出超过200余种这类氮杂糖生物碱。氮杂糖最初作为糖苷酶抑制剂引起人们的兴趣，随着研究的不断深入，除了糖苷酶抑制活性，人们又发现了这类化合物对其它与糖相关的酶的抑制活性，如：糖基转移酶、糖原质磷酸化酶、糖核苷异位化酶。基于以上活性，氮杂糖可以用来治疗糖尿病，高雪氏病，病毒性疾病，肿瘤等，因而在新药创制领域受到广泛的关注。迄今为止，已经有多个氮杂糖类化合物在治疗一些重要疾病方面得到应用，例如，上市药物米格列醇（miglitol，II型糖尿病）、美格鲁特（Miglustat，高雪氏病），野尻霉素盐酸盐（庞培病）以及尚处于临床试验阶段的Forodesine（白血病，BioCryst公司）、BCX-4208/R3421（牛皮癣，罗氏公司）和celgosivir（丙型肝炎，Migenix公司）等。 

目前分离得到氮杂糖可以分为五类，即：多羟基哌啶（Piperidine）生物碱（如NJ），多羟基吡咯烷（Pyrrolidine）生物碱（如DMDP），多羟基双稠吡咯烷（Pyrrolizidine）生物碱（如Alexine），多羟基吲哚里西啶（Indolizidine）生物碱（如castanosperimine）和多羟基去甲莨菪烷（Nortropane）生物碱（如Calystegine A₃）。此外，人们还合成了许多氮杂糖的衍生物。虽然人们合成了一些氮杂糖化合物，但获取更多的活性优良的新的氮杂糖化合物任然极其重要。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的螺环氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用。 

本发明提供一种螺环氮杂糖季铵盐化合物，其中，所述螺环氮杂糖季铵盐类化合物为式I所示结构的化合物； 

式I 

式I中，R¹和R²各自独立地为氢、苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、酒石酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子和碳酸氢根离子中的至少一种；n为1-3的整数；两个m相同或不同，各自为0或1-3的整数，Y为CH₂、NH、O或S。 

本发明还提供上述螺环氮杂糖季铵盐化合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤： 

1）在碱性条件下，将式II所示结构的化合物与式V所示结构的二卤代物进行反应，得到式I所示结构的化合物； 

式II式V 

2）将式I所示结构的化合物与路易斯酸或氢化试剂进行脱保护反应，得到式Ia所示结构的化合物； 

式Ia 

其中，R¹和R²各自独立地为苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；X为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；n为1-3的整数；两个m相同或不同，各自为0或1-3的整数，Y为CH₂、NH、O或S。 

本发明还提供上述螺环氮杂糖季铵盐化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物在制备糖苷酶抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物和抗病毒药物中的应用。 

本发明还提供一种药物，其中，该药物的活性成分含有上述螺环氮杂糖季铵盐化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物。 

根据本发明，其制备方法简单，并且得到的螺环氮杂糖季铵盐化合物对后述各种糖苷酶表现出很好的抑制活性。 

附图说明

图1为制备式II-1化合物的化学反应流程图。