[发明专利]头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法。

背景技术

头孢托罗酯(Ceftobiprole Medocaril，亦称头孢吡普酯)是由瑞士巴塞利亚制药公司(Basilea Pharma-ceutica)和强生公司(Johnso n & Johnson)共同研发的新型头孢类抗生素，其有效成分为头孢托罗(Ceftobiprole)。头孢托罗为广谱头孢菌素类抗生素，其抗菌谱包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素金葡球菌(VRSA)等，是目前唯一对MRSA和VRSA有效的头孢菌素类抗生素，其应用前景广阔，被看作“第五代”头孢菌素类抗生素的一员。巴塞利亚制药公司申请的头孢托罗注射剂2008年先后在加拿大、瑞士获准上市(商品名分别为)，可用于治疗复杂性皮肤及皮肤软组织感染。同时，巴塞利亚制药公司2012年7月向欧洲药品管理局(EMEA)提交了用于治疗肺炎的上市申请。

头孢托罗(Ia)的化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(3′R)-2-氧代-(1，3′-二吡咯烷基)-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

头孢托罗酯(Ib)的化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(3′R)-1′-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3′-二吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

借鉴头孢类抗生素制备的通用方法，参照分子结构特点可见，头孢托罗(Ia)和头孢托罗酯(Ib)均由partA、part B和part C三个结构单元组成，其中partA是以7-头孢烷酸(7-ACA)为主体的母核结构；part B是含有氨基噻二唑和羟亚胺的侧链；part C是吡咯烷及吡咯烷酮所形成的双环侧链或其酯(Ib)。

其中，part A和part B的是通过侧链和母核的7-位氨基形成酰胺键来链接的，具体地，其链接可采用羧酸法、酰氯法或活性酯法等，目前最成熟、也是头孢类抗生素合成中使用最为普遍的方法就是活性酯法，即在较温和的条件下，较高收率地形成酰胺键。partA和part C是碳碳反式烯键链接，该反式烯键最简单有效的形成是通过季磷盐和羰基缩合的是魏梯希(Witting)反应。针对partA和part C的官能团特征，其魏梯希反应有两种不同的选择，即part A的羰基和part C的季磷盐(简称M-1法)以及part A的季磷盐和part C的羰基(简称M-2法)进行缩合。

所以，头孢托罗(Ia)或头孢托罗酯(Ib)的制备，可以有如下四条路线：

第一条路线，part A和part C先通过part A的羰基与part C的季磷盐发生魏梯希反应(M-1法)，生成的中间体再与part B酰胺化反应生成头孢托罗(Ia)和头孢托罗酯(Ib)。专利第EP0849269A1号和第EP2010/136422号提供了一种类似第一条路线的制备方法，由于该法在进行魏梯希反应时，需要对part A的氨基和羧基进行必要的保护，因而增加了反应步骤，使制造成本有所增加。同时，part A的羰基形成是通过伯醇的选择性氧化而制得的，需要使用特殊的氧化剂，如戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂、琼斯(Jones’)氧化剂或游离基(TEMPO)氧化剂。

第二条路线，part A和part C先通过part A的季磷盐与part C的羰基发生魏梯希反应(M-2法)，生成的中间体再与part B酰胺化反应生成头孢托罗(Ia)或头孢托罗酯(Ib)。专利第EP1067131A1号、第EP0841339号及第WO9529182号提供了一种类似于第二条路线的制备方法，该方法虽然省去了特殊的氧化反应，但仍然存在由官能团的保护及脱保护引起的工艺繁琐的缺陷。