[发明专利]丹皮酚在制备抗内毒素血症的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及含有机有效成分的医药配制品，具体涉及含有直接与环相连的氧原子的酮类化合物的医药配制品。

背景技术

丹皮酚又称牡丹酚，分离自中药牡丹、芍药的干燥根皮和徐长卿的根或全草，是一种具有广泛生物活性的物质。其化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，分子式为C9H10O3，相对分子质量为166.18。丹皮酚药理活性广泛，且具有半衰期短、不良反应少等优势，具有广泛的应用前景。

目前研究发现，丹皮酚剂量依赖性抑制角叉菜聚糖诱导的大鼠的热觉过敏反应，减少大鼠爪部皮肤渗出液中中性粒细胞浸润和TNF-α、IL-β、IL-10及前列腺素（PGE2）和环氧合酶（COX2）的含量，可能具有抗过敏与抗炎作用。丹皮酚还能显著提高体外培养的大鼠主动脉环内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）形成，并能有效抑制血管紧张素（Ang-Ⅱ）、5-羟色胺（5-HT）等抑制肿瘤细胞增殖，可能具有心血管保护作用。丹皮酚还能诱导凋亡，抑制瘤细胞迁移与肿瘤新生血管的形成，可能具有抗肿瘤作用。丹皮酚是一种具备多种临床疗效的中药有效成分，在多系统、多器官疾病防治中发挥作用。目前有关丹皮酚的药理作用分析正在逐步深入。

目前内毒素休克的高发病率和死亡率仍然是困扰医学界的一大难题，而主流抗生素失效的速度比替代药物的研制速度更快。随着有关内毒素信号机制研究的不断深入，发现核转录因子高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1protein,HMGB1）可能是导致内毒素休克晚期致死性的关键因子。目前已有多种HMGB1抗体、抑制剂如HMGB1A box、正丁酸钠（Sodium Butyrate,SB）、丙酮酸乙酯等受到了国内、国外研究者的关注。因此，开发一种新的HMGB1抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供丹皮酚的新用途，即丹皮酚在制药中的新用途。

上述新用途实际上是，丹皮酚在制备抗内毒素血症的药物中的应用。

上述应用中所述的丹皮酚主要是从毛茛科植物牡丹（Paeonia moutan Sim.）皮，萝藦科植物徐长卿（Pycnostelma paniculatum K.Schum）的全草等中提取。

上述应用中所述的药物由丹皮酚和医学上可接受的辅料组成，其中丹皮酚的含量为0.001～10%。所述药物可以是注射剂，也可以是常见的口服制剂，如片剂、软胶囊和滴丸。

根据HMGB1结构与毒性机制研制新型抗感染药物成为治疗和控制日益加剧的感染性疾病的新希望。HMGB1是细胞核内一类30KD非组蛋白染色体结合蛋白，维持核小体结构，参与基因转录。研究发现，受内毒素（lipopolysaccharide，LPS）刺激后，细胞核中HMGB1向胞浆移位，被包装到分泌性溶酶体内分泌出胞，这种方式被称为“主动分泌”。主动分泌的HMGB1再结合RAGE和/或TLR4受体，通过TLR4/MyoD88/NF-_κB信号通路，加剧炎症级联瀑布反应，造成多器官功能障碍甚至死亡，成为一种致死性毒性的炎症因子。HMGB1还有一种出胞方式是坏死或受损的细胞崩解，低乙酰化的HMGB1直接从细胞核中漏出到胞外，称为“被动释放”。当细胞正常凋亡时，HMGB1在细胞核内被固化包裹，不会漏出到细胞外环境。但是，HMGB1也是机体维持正常生理作用的重要蛋白，低剂量的HMGB1还可增强淋巴细胞免疫功能，因此，调控HMGB1的策略不能是完全抑制其表达，而是要减少HMGB1分泌出胞。但是目前HMGB1的抗体和抑制剂大多是在减少HMGB1表达量上，而忽视了HMGB1的重要生理功能。

本发明所述的药物可以在LPS刺激条件下抑制HMGB1出核，HMGB1的主要表达部位在细胞核内，可以用于治疗因HMGB1分泌而产生的毒性作用；另一方面，本发明所述的药物通过稳定HMGB1在细胞核内，可以调控HMGB1相关的基因转录，用于治疗相关疾病。这是完全不同于抗生素、HMGB1抗体的药理特点，与HMGB1抗体相比，有较优越的安全性和独特性，具有重要的临床应用价值。

附图说明

图1是MTT法检测丹皮酚抑制RAW264.7细胞活性的效果图，其中，图1A为用丹皮酚处理RAW264.7细胞24h后IC50值的曲线图；图1B和图1C为用丹皮酚处理RAW264.7细胞24h、48h后的细胞活性的条形图；图1D和图1E为LPS刺激条件下用丹皮酚处理RAW264.7细胞24h、48h后的细胞活性的条形图。