[发明专利]依诺肝素钠中间体脱色方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脱色方法，尤其涉及一种依诺肝素钠中间体脱色方法。

背景技术

依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，主要用于预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是预防与骨科或普外手术有关的血栓形成；治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞；与阿司匹林同用，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗；用于血液透析体外循环中，防止血栓形成等。

依诺肝素钠通过对猪肠黏膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得，其基本步骤为：以猪黏膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯制备、对肝素苄酯进行碱解聚，以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品，其中，在以酸中和、醇沉淀后得到的是依诺肝素钠中间体，该中间体带有一定的颜色，如果不加以精致、脱色，就达不到标准要求《欧洲药典》7.0版规定，其溶液的颜色不得比最接近色调的6号比色液更深。

中国专利文献CN1850865A公开了一种依诺肝素钠的纯化方法，其中公开了对依诺肝素钠粗品的脱色方法，方法为将大孔树脂脱色与活性炭脱色结合起来，即先将依诺肝素钠粗品加水溶解后，经活性炭脱色，再上树脂柱，冻干得依诺肝素钠成品；或者将依诺肝素钠粗品先上树脂柱，再对收集组分进行活性炭脱色，经沉淀冻干后得到依诺肝素钠成品。

该文献公开的脱色方法存在以下不足：（1）、采用活性炭脱色会吸附掉一些依诺肝素钠，从而使收率降低；（2）、也容易产生无法过滤掉的超微细的微粒，使成品存在安全风险。

目前，也有一些使用过氧化氢氧化脱色的工艺，这些工艺往往要进行多次的氧化过程才能使颜色达到要求，但多次氧化会造成对依诺肝素钠结构的破坏，同时，多次氧化也会使得依诺肝素钠的效价降低。同时也会在依诺肝素钠中残留过氧化氢，对依诺肝素钠的稳定性造成影响。

另外，还有单纯使用大孔阴离子交换树脂进行依诺肝素钠中间体脱色的方法，使用该方法时，由于其中的有色物质与依诺肝素钠的电负性差别不大，在梯度洗脱掉色素的同时，也使一部分的依诺肝素钠被洗脱掉，从而影响收率。

发明内容

本发明的目的是提供一种脱色效果好、收率高、安全性高的依诺肝素钠中间体脱色方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，包括如下操作步骤：

（1）、将依诺肝素钠中间体用氯化钠溶液溶解，使成溶解液；

（2）、将步骤（1）所得溶解液加入过氧化氢溶液，过滤，使成过滤液；

（3）、将步骤（2）所得过滤液用大孔阴离子交换树脂吸附，吸附完全后依次用纯化水冲洗、用低浓度氯化钠溶液冲洗、用高浓度氯化钠溶液洗脱，使成洗脱液；

（4）、将步骤（3）所得洗脱液用乙醇沉淀、脱水，真空干燥后得依诺肝素钠成品。

根据所述的依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，所述步骤（1）中氯化钠溶液的浓度为1%～6%（w/v），所得溶解液中依诺肝素钠中间体的浓度为5%～15%（w/v）。

根据所述的依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，所述步骤（2）中所得溶解液加入过氧化氢溶液的量为整体溶液体积的0.5%～2%，过氧化氢用前稀释为10%。

根据所述的依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，所述步骤（2）中所得溶解液保持温度在30～60℃之间时加入过氧化氢溶液。

根据所述的依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，所述步骤（2）中所得溶解液在Ph值为8～11的范围内加入过氧化氢溶液。

根据所述的依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，所述步骤（2）中所得溶解液加入过氧化氢溶液并保持3～12小时后再进行过滤。

根据所述的依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，所述步骤（3）中所得过滤液在Ph值为7.5～12的范围内用大孔阴离子交换树脂吸附；所用低浓度氯化钠溶液的浓度为1%～5%（w/v），所用高浓度氯化钠溶液的浓度为8%～15%（w/v）。

根据所述的依诺肝素钠中间体脱色方法，其特征是，所述步骤（3）中所用的大孔阴离子交换树脂为AMBERLITE FPA98 CL、Lewatit ?VP OC 1074、国产D254、D204或D208。