[发明专利]一种青蒿素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及青蒿素生产领域，尤其是一种青蒿素的制备方法。

背景技术

疟疾是威胁人类生命的严重疾病之一，特别是在热带和亚热带地区。“疟疾平均每30秒杀死一个5岁以下的儿童，疟疾也是导致非洲经济长期陷于困境的主要原因之一。”奎宁、氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺等抗疟药在长期使用后，相继产生了耐药性。

青蒿为菊科植物黄花蒿的干燥地上部分，青蒿素是从青蒿中提取分离得到的一种无色结晶，青蒿素是我国科技工作者从黄花蒿中分离并鉴定的一种全新抗疟有效成分新型化合物，是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹后最热的抗疟特效药，已在临床应用30多年，一直未发现疟原虫对其产生耐药性。“以青蒿素为主的联合疗法”使用3天就可见效，较传统氯喹疗法减少了4天的时间。目前，WHO已将青蒿素为基础的联合疗法列为治疗疟疾的首选方法。

近年的统计资料表明，全世界有近20亿人口受到疟原虫的感染，每年近300万人死于疟疾，尤其在非洲，疟疾发病率极高，并且表现出急速蔓延的趋势，因而对青蒿素的需求量逐年增加。另外，青蒿素及其衍生物还具有免疫抑制和细胞免疫促进作用，在治疗艾滋病及其相关疾病方面具有较好前景。

青蒿中化学成分分为4类:挥发油、倍半萜、黄酮和香豆素。青蒿中的药用成分可分为挥发性和非挥发性2个部分。非挥发性成分主要是青蒿素，它是一种含有过氧基团的倍半萜内酯，呈无色针状晶体，熔点156～157℃，分子式为C₁₅H₂₂O₅。与已知抗疟药化学结构完全不同，其多种衍生物如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，均是治疗疟疾的有效单体。挥发性成分主要为挥发油，包括篙酮、异篙酮、按油精、左旋樟脑、丁香烯、旅烯、龙脑、石竹烯氧化物、倍半褚醇等成分。其中樟脑、龙脑、丁香烯、篙酮、异篙酮等含量较高.挥发油具有解热镇痛、抗菌消炎、止咳平喘等功效.

经国内外学者研究表明，二氢青蒿素可以增加活性氧并抑制缺氧诱导的a1因子的激活，从而对大鼠C6细胞发挥选择性细胞毒作用。钙离子在二氢青蒿素诱导肿瘤细胞凋亡中的作用，表明二氢青蒿素可诱导肺癌细胞系PC-14细胞和SPC-A-1细胞凋亡。青蒿琥酯对人大肠癌细胞的抑制作用，发现其对大肠癌细胞的抑制增殖和促进凋亡作用呈剂量依赖性。蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯作用于肿瘤细胞后mRNA的表明，它们对肿瘤细胞的抑制作用与mRNA的表达情况之间的相关性研究。结果表明，青蒿素衍生物的作用方式与已知16种抗肿瘤药物不一致，随着对青蒿素类药物药理作用研究的不断深入，已证实其具有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用。

青蒿素虽然已经可以人工全合成，但其成本很高，无法工业化生产。目前，青蒿素的主要来源仍然是从植物黄花蒿中提取分离。黄花蒿分布较广，但由于产地的不同，所含青蒿素的差异极大（0.1%-1.3%）其中仅有部分产地（重庆、四川、广西、云南等地）的黄花蒿具有工业价值。青蒿素原料药的90%来自中国。

SFE技术（超临界流体萃取技术）在食品、医药、香料和天然色素等领域的天然物提取分离上的应用研究，一直是SFE技术研究最活跃的领域，受历史和传统习惯的影响，国外这方面的研究主要集中在天然香味物、调味品和天然色素的提取上，而国内则多集中在传统中药的有效成分的提取上，以适应中药现代化的发展要求。但萃取原理，都是从天然物中提取有效成分，其中，植物精油的提取占据了主导地位。而SFE技术的影响因素包括：萃取压力、萃取温度、萃取颗粒大小以及CO2的流量，其中：

萃取压力的影响，萃取压力是SFE最重要的参数之一，萃取温度一定时，压力增大，流体密度增大，溶剂强度增强，溶剂的溶解度就增大。对于不同的物质，其萃取压力有很大的不同。

萃取温度的影响，温度对超临界流体溶解能力影响比较复杂，在一定压力下，升高温度被萃取物挥发性增加，这样就增加了被萃取物在超临界气相中的浓度，从而使萃取量增大；但另一方面，温度升高，超临界流体密度降低，从而使化学组分溶解度减小，导致萃取数减少。因此，在选择萃取温度时要综合这两个因素考虑。

萃取颗粒大小，粒度大小可影响提取回收率，减小样品粒度，可增加固体与溶剂的接触面积，从而使萃取速度提高。不过，粒度如过小、过细，不仅会严重堵塞筛孔，造成萃取器出口过滤网的堵塞。