[发明专利]米格列奈在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属米格列奈的应用，特别涉及米格列奈在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

背景技术

脑卒中（stroke）是一组突然起病、以局灶性神经功能缺失为特征的脑血液循环障碍性疾病。其病因主要是各种因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂，从而导致急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性神经功能障碍的症状和体征，具有高发病率、高致死率、高致残率、高复发率等特点，存活患者中多遗留有偏瘫、失语等功能障碍。在欧美国家，脑卒中是继肿瘤、心脏疾病之后的的第三大死亡原因，而在我国位居死亡原因第二位。给患者本人、家庭乃至社会带来极大的经济负担和不良影响。脑卒中患者中80%属于缺血性脑卒中，目前临床除了早期溶栓措施，急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)的临床治疗依然缺乏有效手段，而溶栓治疗的时间窗极短且不能打断AIS所致的继发性损害及其引起的恶性循环。应用实验动物制备中枢神经系统损伤模型的研究发现，由缺血诱导的一系列瀑布样延迟性生化反应是导致脑卒中组织损伤及长期行为学障碍的关键原因，其病理机制包括兴奋性毒性、离子失衡、氧化应激、炎症反应和再生障碍等等，深入研究脑卒中神经损伤及神经保护机制，开拓有效治疗脑卒中的药物已成为不容忽视的社会性问题，故研发理想的缺血性脑卒中神经保护剂和治疗策略显得十分紧迫和必要。

米格列奈属苯丙氨酸衍生物，非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，特异性作用于Kir6.2／SUR1亚型抑制K-ATP通道，通过关闭胰岛β细胞上的K⁺-ATP通道使β细胞膜去极化，钙通道开放，Ca²⁺内流，细胞内Ca²⁺浓度增加而促使含胰岛素的囊泡脱颗粒，从而刺激胰岛素分泌，近年来作为早期及轻、中度2型糖尿病患者一线治疗的降糖药。与磺脲类药物相比，米格列奈具有速效、强效、短效降糖的特点，以及受体特异性高、给药灵活方便、安全性高、耐受性好、在体内无蓄积等优势，被认为是未来的一种理想的餐时血糖调节剂。近年来研究发现，米格列奈降低餐后血糖的同时，还具有降低餐后氧化应激和炎症因子的作用。此外，研究发现米格列奈能维持并延长缺血预处理对心肌缺血的保护作用，但其对脑缺血神经损伤、神经退行性疾病等神经损伤性疾病的保护作用目前尚未见报道，将其发展为缺血性脑卒中治疗药物具有极高的潜在价值与社会意义。

发明内容

发明目的

本发明的目的是通过米格列奈药理作用的研究，设计其在米格列奈在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

技术方案

米格列奈在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

所述缺血性脑卒中为急性期或修复期的缺血性脑卒中。

米格列奈的用量在不引起血糖降低的范围内，可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗疾病的严重程度等有所变化，每日一次或多次使用。

所述米格列奈的单次应用量为单次应用量为小鼠0.01mg/kg～1.0mg/kg，大鼠0.0035mg/kg～0.35mg/kg，人0.00056mg/kg～0.056mg/kg；标准体重人（70kg）单次使用量0.04mg～4mg。

有益效果：

1、迄今为止，寻找和发现新的脑卒中神经保护剂对于临床医生和科研工作者来说都是一项挑战。本发明将米格列奈应用暂时性缺血性脑卒中小鼠模型、永久性缺血性脑卒中大鼠，以及离体氧糖剥夺（OGD）细胞损伤性模型研究发现：（1）米格列奈在不降低血糖的剂量下显著改善短暂性大脑中动脉栓塞模型（tMCAo）小鼠神经功能障碍，减小脑梗死面积；随米格列奈剂量增加，降糖作用增强，脑缺血损伤保护作用却减弱或无；（2）米格列奈降低永久性大脑中动脉栓塞模型（pMCAo）大鼠脑梗死体积；（3）米格列奈显著改善OGD所致SH-SY5Y神经元细胞株活性与细胞活力的降低，抑制LDH的释放，减少细胞凋亡。这些研究结果表明米格列奈具有治疗缺血性脑卒中、减少OGD所致神经元损伤的作用，可用于制备缺血性脑卒中的治疗药物。

2、本发明中米格列奈的单次剂量是对治疗效果有重要意义，具体为低于或高于剂量都没有效果或效果很差。

3、本发明首次证实米格列奈在不降低血糖剂量时对缺血性脑卒中具有治疗作用，将其作为制备治疗缺血性脑卒中用药将具有巨大的市场价值和社会效益。

附图说明：

附图1：MCAO模型的制备与监测，A：大脑中动脉闭塞模型图解；B：激光多普勒血流仪监测的局部脑血流；