[发明专利]CHIP蛋白在胰腺癌早期诊断以及预后判断中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及CHIP蛋白作为诊断胰腺癌患者以及评估胰腺癌患者预后的血清标记物的用途。

背景技术

胰腺癌是最难早期发现、恶性程度最高和预后最差的肿瘤之一。美国癌症协会对美国肿瘤发病率及死亡率的统计结果表明，胰腺癌占全部肿瘤死亡原因的第四位，5年生存率在5%以下。其死亡的主要原因是超过50%患者在发现时已处于晚期，肿瘤已包绕血管或发生远处转移，且对传统的放化疗或靶向治疗具有一定耐受性。因此，提高胰腺癌的早期诊断率，抑制肿瘤的生长和远处转移，提高药物的治疗效果，成为改善胰腺癌患者预后的关键因素。

由于胰腺癌临床发病隐匿，发展迅速，具有较高的侵袭性，而且通常在出现临床症状时已进入晚期，此时进行手术及放化疗效果极差，而改变这种情况的关键在于早期的诊断和治疗。因此，对于胰腺癌的肿瘤标记物的研究有助于肿瘤的早期发现，有助于对胰腺的良性病变或恶性肿瘤的鉴别诊断，为早期手术治疗提供诊断依据。由于血清中可能含有较多的肿瘤标记物，同时血样的采集安全可靠，因此，通过血清学样本对无症状患者进行胰腺癌的筛选具有很大的潜力。目前临床上常用的胰腺癌肿瘤学标志物是CA19-9和CA142。CA19-9是一种唾液酸Lewis血型类粘蛋白糖蛋白抗原，与Lewis血型成分有关，用于鉴别正常人和胰腺癌患者的敏感性为79%（70%-90%），特异性为82（68%-91%），其中约5%-14%的人群缺乏Lewis抗原糖基转移酶而不能合成CA19-9，即使发生胰腺癌后其CA19-9的表达并不升高；而急性胆管炎，胰腺炎胆汁淤积等非胰腺肿瘤疾病均可导致CA19-9表达的增加。因此，CA19-9表达水平的改变更多的是作为手术或放化疗后肿瘤复发的依据。CA242也是一种唾液酸化的粘蛋白类型糖抗原，由于同时受到Lewis血型的影响所以灵敏度与CA19-9相似，约为75%（65%-82%），特异性为90%（65%-95%），在与慢性胰腺炎、良性肝病、胆汁淤积等方面诊断效率略好于CA19-9。这些标志物用于鉴别诊断的准确性并不高，常需要联合使用。因此，还需要寻找一些敏感性或特异性更好的肿瘤学标志物用于早期诊断。

C末端Hsc70反应蛋白（命名为CHIP）是一个种属间高度保守的胞浆蛋白，在平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌和大脑中高度表达。它含有三个功能区，N末端的TPR功能区、C-末端的U-盒子功能区和中间的正负电荷富集区。CHIP作为一个陪伴蛋白（chaperone）即可通过TPR基序（motif）与热休克蛋白Hsp70和Hsp90相互作用，辅助新生蛋白折叠，形成具有正常结构和功能的蛋白，抑制变性蛋白的聚集；又可通过U-盒子功能区作为E3连接酶，促进蛋白底物的泛素化降解。目前已经发现CHIP在多种肿瘤中发挥重要的作用。可与CHIP结合并发生降解的蛋白包括突变的p53，雌激素受体，erbB2，SMAD3，HIF-1，SRC-3，NF-κB，c-Myc，以及磷酸化的AKT等，这些底物都与肿瘤的增殖、侵袭或转移均密切相关。另一方面，CHIP在乳腺癌、胃癌及脑神经胶质瘤中的表达水平要明显低于癌旁的正常组织，这些结果均提示CHIP在多种肿瘤中发挥抑癌的作用，目前关于肿瘤患者血清中CHIP表达水平国内外并没有相关的报道。

本发明来源于一个惊人的方法，即，本发明人发现正常人、慢性胰腺炎患者和胰腺癌患者三者血清CHIP表达水平有显著性差异。这一结果为胰腺疾病的鉴别诊断以及预后提供了一个新的思路。

发明内容

本发明人发现，癌组织表达水平高于癌旁组织，其表达与肿瘤淋巴结转移和术后转移负相关；CHIP高表达患者预后相对较好，是影响胰腺癌预后的可能危险因素。CHIP在慢性胰腺炎，胰腺癌患者血清中表达水平明显降低；在胰腺癌患者中，其表达水平与肿瘤远处转移相关，CHIP可作为鉴别正常人、慢性胰腺炎和胰腺癌患者有效的血清学标志物。

一方面，本发明提供了一种CHIP蛋白在用于制备诊断胰腺癌患者的试剂盒中的用途。

进一步地，本发明提供了一种CHIP蛋白作为区分正常人、慢性胰腺炎和胰腺癌患者的有效的血清学标志物中的用途。

进一步地，本发明提供了一种CHIP蛋白作为区分正常人、胰腺良性肿瘤和胰腺癌患者的有效的血清学标志物中的用途。

进一步地，本发明提供了一种CHIP蛋白作为区分胰腺良性肿瘤、胰腺内分泌肿瘤与正常人的有效的血清学标志物。进一步地，所述的试剂盒用于ELISA方法中。

另一方面，本发明提供了CHIP蛋白在制备用于评估胰腺癌患者预后的试剂盒中的用途。