[发明专利]双室袋丙酮酸钠水溶液试剂盒及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及双室袋丙酮酸钠水溶液试剂盒及其用途。具体而言，本发明涉及在常温下长期稳定的pH2.5-3.5的丙酮酸钠水溶液，其单独或和葡萄糖合并分装，并在应用前与另外单独包装的弱酸至碱性溶液混合，使pH值为6.0-7.4。本发明溶液可供临床多种类型休克的腹腔和静脉复苏，腹膜透析及其他所用。

背景技术

丙酮酸钠（Sodium Pyruvate,NaPyr）水溶液制剂尚属待开发的医药产品，从未常规应用于临床，。丙酮酸钠水溶液(pH6.0以上)在常温下很不稳定，可生成公认为能抑制细胞氧化代谢的毒性“二聚体(Dimers)”。因此，公认的概念是常温下丙酮酸盐(Pyruvate)应以固体形态保存[1]，否则，其水溶液应当保存在2-8C°下。适度的酸性pH(3.5-4.9)条件能在常温下抑制丙酮酸钠水溶液(20mM-1,200mM)中二聚体的生成，并能保持其浓度长期稳定，此方法已有发明专利保护(中国发明专利，ZL200610117237.3)。但截至目前未曾有pH2.5-3.5的丙酮酸钠稳定水溶液的记载。

常规静脉输液在休克复苏中起到关键的治疗作用，但是数十年来，尽管新的晶体和胶体溶液品种和静脉复苏方式不断改进且液体复苏的研究和临床应用不断更新，以严重创伤/烧伤、大量失血/失液为主要病因的低血容量休克的治疗仍没有突破性进展。常规静脉液体复苏虽然能使体循环的心血管的动力学指标如血压、心率、尿量以及氧输送指数及时恢复正常，但持续组织低灌注引起的高乳酸血症和静脉氧饱和度降低仍常见于许多临床病例。重度烧伤和失血性休克的并发症：多器官功能障碍的发生和死亡率并未明显降低[2,3]。

早在二十世纪80年代已认识到肠道是休克复苏后发生远隔器官功能损害的始动器官[4,5]。动物试验和临床证据表明：尽管休克时的体循环血流动力学指标在积极的液体复苏后显著改善，但内脏器官如肠道和肝脏由于微血管持续收缩、仍处于低灌注状态，而导致缺血/缺氧损伤[3,6]。肠道遭受缺血与再灌流打击后能导致肠道屏障功能丧失，发生肠道细菌和毒素移位和激活肠道及相关淋巴组织的炎症细胞，促发全身炎症反应和脓毒症、甚至多器官功能衰竭。

然而，对于休克静脉液体复苏后存在的肠道及腹腔内脏器官的缺血性损害至今临床上尚缺乏有效药物和保护措施。近十多年来的研究表明，口服糖盐溶液有助于增加肠道的水盐吸收和改善肠粘膜血循环量，提高休克复苏效果，最近还发现含丙酮酸钠的口服补液盐能进一步改善肠道屏障的结构和功能，提高肠道的水盐吸收和小肠粘膜血循环量。

临床上常规应用的乳酸钠腹膜透析液(Peritoneal Dialysis Solution,PDS)本身具有腹腔脏器和腹腔壁小动脉的扩张作用。2002年，Zakaria等首先发现常规腹透液能扩张大鼠小肠各级小动脉(A1-3)，使流入和流出的血流量成倍增加。小肠小动脉的充分扩张与腹透液的pH无关，而主要与腹透液中的高渗葡萄糖及其降解产物(GDP)有关，所含乳酸并不起作用[7,8]。他们推测高渗糖引起的细胞内水的转移和糖吸收导致一氧化氮(NO)释放，可能与内皮细胞介导的血管舒张有关[7]。实验观察大鼠失血性休克常规静脉复苏的同时进行腹腔复苏(Peritoneal Resuscitation)：腹腔内输注2.5%葡萄糖乳酸钠腹透液，结果表明：常规静脉复苏后动物尽管平均动脉压和心率恢复正常，但小肠血管仍持续收缩和低灌注；而腹腔复苏立即引起持续的小血管扩张，明显增加了小肠的血流量[9,10]。

常规静脉复苏复合Lac-PDS腹腔复苏的治疗效果明显好于单纯常规静脉复苏，近年来已得到国内外动物实验的反复证实[3,11-16]。研究还表明，尽管静脉复苏和腹腔复苏都采用含乳酸钠的溶液，但复苏后动物的动脉和门静脉血乳酸水平反较对照组水平明显降低，动脉血pH和BE也明显升高[16]。此外，出血性休克动物在院前急救期只单纯经腹腔输给等渗平衡液，虽然疗效差于常规静脉复苏，但仍有相当复苏效果[27]。

静脉复苏辅助常规腹透液的腹腔复苏已成为一个新的休克复苏方式，它能显著提高肝、肾、脾、肠以及肺脏多个脏器的血流量，保护肠屏障功能，抑制腹腔脏器及肠道的炎症反应，有助于防治休克后内脏并发症，虽然腹腔复苏尚处于动物实验阶段，但有重大潜在的临床应用价值。