[发明专利]可还原聚（酰胺乙烯亚胺）的可切割修饰以增强核苷酸递送

说明书

本申请是申请日为2008年11月7日、申请号为200880123854.1、发明名称为“可还原聚（酰胺乙烯亚胺）的可切割修饰以增强核苷酸递送”的发明专利申请的分案申请。

发明背景

本发明涉及基因递送。更具体而言，本发明涉及非病毒基因递送载体。

基因治疗在通过递送和应用基于治疗基因的药物治疗人遗传性和获得性疾病中具有广泛潜力。安全、有效且可控制的基因载体的使用是临床基因治疗成功的必要条件。R.C.Mulligan，The basic science of gene therapy，260Science926-932（1993）；I.M.Verma&N.Somia，Gene therapy-promises，problems and prospects，389Nature239-242（1997）。尽管病毒载体在基因递送方面非常有效，但它们潜在的安全和免疫原性问题增加其在临床应用中的危险。C.Baum等人，Mutagenesis and oncogenesis by chromosomal insertion of gene transfer vectors，17Hum.Gene Ther.253-263（2006）。作为病毒载体的备选方案，已合成阳离子聚合物例如聚（L-赖氨酸）（PLL）、聚（乙烯亚胺）（poly（ethylenimine），PEI）、聚（酰胺型胺类）树枝状聚合物（dendrimers）以及阳离子脂质体作为基因递送载体。这些阳离子聚合物载体的优点包括安全、稳定性、大DNA和RNA装载容量、以及易于且大规模生产。S.Li&L.Huang，Nonviral gene therapy：promises and challenges，7Gene Ther.31-34（2000）；F.Liu等人，Non-immunostimulatory nonviral vectors，18Faseb J.1779-1781（2004）；T.Niidome&L.Huang，Gene therapy progress and prospects：nonviral vectors，9Gene Ther.1647-1652（2002）。阳离子聚合物可以通过静电相互作用使带负电的DNA浓缩到纳米大小颗粒中，并且聚合物/pDNA聚合复合物（polyplexes）可以经由胞吞作用进入细胞。Y.W.Cho等人，Polycation gene delivery systems：escape from endosomes to cytosol，55J.Pharm.Pharmacol.721-734（2003）；L.De Laporte等人，Design of modular non-viral gene therapy vectors，27Biomaterials947-954（2006）；E.Piskin等人，Gene delivery：intelligent but just at the beginning，15J.Biomater.Sci.Polym.Ed.1182-1202（2004）。因此，聚合物可以保护pDNA免受核酸酶降解，并且促进细胞摄取以诱导高基因转染。O.Boussif等人，A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer into cells in culture and in vivo：polyethylenimine，92Proc.Nat'l Acad.Sci.USA7297-7301（1995）；D.W.Pack等人，Design and development of polymers for gene delivery，4Nat.Rev.Drug.Discov.581-593（2005）。

然而，目前可用的阳离子聚合物具有显著的细胞毒性问题，主要是由于其在生理条件下的弱生物相容性和不可降解性。

因此，尽管现有非病毒基因递送载体是已知的并且一般适合于其有限目的，但它们具有有损于其在基因治疗中的总体效用的特定的固有缺陷。

考虑到前文，应当理解提供改良载体以增强核苷酸递送将是本领域的显著进步。

发明概述