[发明专利]一种制备左乙拉西坦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备高质量手性药物(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的工艺方法。

背景技术

美国专利US4837223提供了一种合成左乙拉西坦的方法，在(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐的二氯甲烷悬浮液中加入无水硫酸钠，冷却至0℃，加入氢氧化钾，接着加入溴化四丁基铵，激烈搅拌下于0℃加入4-氯丁酰氯反应，反应5h后，再次加入氢氧化钾反应2h，反应完毕，用硅藻土过滤，浓缩后精制的左乙拉西坦。

经研究发现，上述过程存在以下问题：

1.需要用到助滤剂硅藻土，可能会将一些杂质或反应杂质带入产品，引起用药风险(特别是注射剂)，硅藻土的化学成分主要是SiO₂，含有少量的Al₂O₃、Fe₂O₃、CaO、MgO等和有机物质，在此作为助滤剂使用，一般用于不易过滤的溶液，在生产、实验中能不用时就不会使用；

2.生产中使用硅藻土助滤效率并不明显，过滤时间很长，效率极其低下，无法满足生产的需要；

3.该方法得到的产品有较多杂质，达不到药用级水平，难于满足药品高标准、高质量的要求。

发明内容

本发明的目的在于通过改变氢氧化钾的加入次数，减少开环杂质，并在反应完毕时经盐酸调节pH值，通过酸碱中和反应的原理减少其中氢氧化钾等细小颗粒，增加易过滤性，不使用助滤剂(如硅藻土)，直接过滤，减少带入杂质的风险，得到高质量的左乙拉西坦产品，并提高生产效率。

上述开环杂质结构如下：

经研究确定的工艺过程如下：

1、S-2-氨基丁酰胺的制备

将S-2-氨基丁酰胺盐酸盐、无水硫酸钠，苄基三乙基氯化铵，二氯甲烷依次加入到反应釜中，开启搅拌，降温至-10℃以下，加入氢氧化钾，保温搅拌约30min；

2、左乙拉西坦的制备

在上述溶液中补加氢氧化钾，滴加4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液，滴加速度控制釜内温度不超过0℃，加毕，控制釜内温度与0-5℃反应3h。补加氢氧化钾，于0-5℃反应5h，反应毕，用盐酸调pH=7-10，搅拌，过滤，继续用盐酸调调节滤液pH=2-6，分层得二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，丙酮重结晶得左乙拉西坦。

作为本发明优选的实施发方案。

本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，所述的方法包括在选自二氯甲烷和氯仿的溶剂中，使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，在反应液中加入强碱，反应完毕后，经酸调节pH处理，得到高质量的左乙拉西坦，其中调酸后的过滤步骤不加助滤剂，直接过滤。

其中，所述酸包含盐酸、硫酸、硝酸等，优选盐酸。

其中，酸调节处理1-2次，优选2次。

其中，过滤不需加助滤剂，如硅藻土等。

其中，优选使用盐酸进行2次调节，分别在反应完毕的过滤前和过滤后。

其中，反应完毕，过滤前调节至7-10，过滤后调节至2-6。

其中，强碱包含氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钾。

其中，强碱分3次加入。

其中，氢氧化钾3次加入的时间点分别为：游离S-2-氨基丁酰胺盐酸盐时、开始滴加4-氯丁酰氯前以及S-2-氨基丁酰胺与4-氯丁酰氯反应中。

作为本发明优选的技术方案，本发明提供了一种制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法，包括：

（1）将S-2-氨基丁酰胺盐酸盐、无水硫酸钠，苄基三乙基氯化铵，二氯甲烷依次加入到三口烧瓶中，开启搅拌，降温至-10℃，加入氢氧化钾；

（2）保温搅拌，补加氢氧化钾，开始滴加4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液(10mL-10mL)，滴加时温度不超过0℃，反应过程中有大量固体产生，于0-5℃反应3h；

（3）再补加氢氧化钾，于0-2℃反应5h，得备用固液混合物；

（4）将上述备用固液混合物冷却至5℃用浓盐酸调pH=8，搅拌，过滤，滤液冷却至5℃用浓盐酸调pH=4，搅拌，加纯化水5mL，搅拌，分液，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，搅拌下加30mL丙酮，回流1h，冷却至室温，过滤得白色固体，再加30mL丙酮回流1h，冷却至室温，过滤得左乙拉西坦。

发明所述的HPLC质量控制方法如下：