[发明专利]包载紫杉醇的PEG-PLGA-PEG纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种包载紫杉醇的PELGE纳米粒制剂，同时本发明还涉及该纳米粒的制备方法，属于医药技术领域。 

紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是从红豆杉属植物中提取出的一种四环二萜类化合物，其具有良好的抗癌活性，尤其对乳腺癌和卵巢癌治疗作用明显，作为现在临床一线抗癌药物之一。但是，紫杉醇难溶于水，所以临床上经常使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和乙醇增溶，其中聚氧乙基蓖麻油会产生超敏反应、肾毒性、心脏毒性、神经毒性等不良反应。这些毒副作用严重地限制了紫杉醇的疗效和在临床上的应用。 

基于上述原因，研究人员不断地开发包载紫杉醇的新型制剂。例如：专利文献CN102302786A公开了β-环糊精聚合物-紫杉醇包合物的制备方法。其中使用了β-环糊精作为包合材料，β-环糊精价格便宜，制备方便，制备成为包合物后稳定性和溶解性都有极大提高，但是β-环糊精本身有肾毒性和溶血性，不能用于静脉注射，极大地制约了其制剂的临床应用。 

专利文献CN102125521A公开了一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途。但乳剂属于热力学不稳定的非均相分散系统，容易发生氧化、酸败、分层、絮凝、转相、合并和破坏，极大地限制了紫杉醇药效的发挥。 

专利文献CN101011357A公开了一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法。但脂质体包封率低、稳定性低，在运输和长期贮存的情况下容易渗漏出包裹的药物，不利于注射。 

专利文献CN101167716A公开了一种紫杉醇纳米粒子及其制备方法和应用。其中使用了壳聚糖作为载体材料，壳聚糖聚有良好的生物相容性和生物活性、易于化学改造等优点。但作为一种天然高分子材料，壳聚糖一直有自身难以克服的缺点：质量难以精确控制、生产出来的壳聚糖分子量分布极广、重复性差，增加了工业化大规模生产的困难。 

由此可见， 随着新型制剂和给药系统的不断发展和进步，部分存在的问题得以解决，诸如溶解性差、稳定性差、不良反应大等。 但是，它们各自的缺陷也限制了其在临床上的应用，导致这些制剂只能停留在实验阶段，无法投入工业生产。所以，急需一种更合适的紫杉醇载体材料和制剂来打破这些技术瓶颈，制备出稳定性高、毒副作用小、疗效明显的制剂供临床使用。 

近年来，研究人员发现新型可降解的聚合物材料具有生物相容性好、无免疫原性、共聚物比例和分子量可以精确控制、易于制备等突出优点。用这些聚合物材料制备而成的纳米粒也因此成为了近年来抗癌药物载体的研究热点。常用载体材料为聚丙烯酸树脂（Polyacrylic acid resin）、聚羟基乙酸（Polyglycolic acid，PGA）、聚乳酸（Polylactice acid，PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid，PLGA)、聚已内酯（Poly-caprolactone，PCL）等。其中，PLGA具有良好的生物相容性，无免疫原性，可在体内分解和吸收等优点，已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准应用于人体内（肌肉注射）。 

同时，将聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)接枝于PLGA引起了研究人员的注意。PEG具有较强的亲水性和良好的生物相容性，在体内无免疫源性并可降解成无毒的自然代谢产物。已被FDA批准作为药物载体用于人体。因此，用PLGA和PEG合成的新型高分子可降解材料PEG-PLGA-PEG（简称 PELGE）或者PEG-PLGA（简称PELGA）是优良的药物载体材料。实验表明：与单纯的PLGA纳米粒相比，经过PEG修饰的PLGA纳米粒能有效地逃避巨噬细胞的吞噬作用。所以，静注PELGE纳米粒后，纳米粒中的药物在血液循环系统中的滞留时间明显延长。 

鉴于新型可降解的聚合物材料制备有以上的优点，许多药学研究者用PLGA、、PELGA 、PELGE材料包载药物。现在已取得的制剂和制备技术相较于以前有较大的提高，但它们也有各种的缺点。 

专利文献CN 102949347A公开了包载多烯紫杉醇的PLGA纳米粒子及其制备方法，但是PLGA纳米粒表面具有一定的疏水性，其制备而成的纳米粒静注后易被体内的巨噬细胞识别、吞噬，使该纳米粒在血液循环系统中时间减少，疗效降低。