[发明专利]一种防治老年痴呆症的化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于防治老年痴呆症药物研究领域，特别涉及一种防治老年痴呆症的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔兹海默病（Alzheimer's Disease，简称AD）是老年痴呆症最常见的一种形式，是一种与衰老相关的进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。AD患者遭受认知缺陷和记忆力下降以及诸如焦虑等行为问题的折磨，通常需要生活援助机构或家庭成员的全面照料，此照料成本非常高昂。随着老年人口与其占人口总数比例的增加，AD日益成为一个严重的医学问题。

AD的病理学特征是患者的大脑通常有由τ蛋白超磷酸化产生的神经原纤维纠缠结以及β-淀粉样蛋白1-42（Amyloid Beta1-42,Aβ1-42）肽聚集形成的淀粉样蛋白斑块。Aβ1-42形成寡聚物，然后形成原纤维，最终形成淀粉样蛋白斑。据信，Aβ寡聚体和原纤维具有特别神经毒性，可造成与AD相关的大多数神经损害。过表达Aβ42的转基因果蝇可以模拟人的上述疾病状况：比如与年龄相关的神经退化明显。这样的转基因果蝇可以用来评价药物治疗神经退行性疾病的效果、尤其是治疗AD的有效性。Koichi Iijima与Hsin-Ping Liu等人（Dissecting the pathological effects of human Aβ40and Aβ42in Drosophila:A potential model for Alzheimer's disease.PNAS,2004,101(17):6623–6628.）提供了一种转基因果蝇模型及其制备方法，并证实该模型可以模拟人的神经退行性疾病老年痴呆尤其是AD的疾病状态，并可以用于老年痴呆尤其是AD的药物筛选。总的来说，该模型建立的基本原理是：将携带有elav启动基因的亲本果蝇和携带有Aβ42蛋白基因的亲本果蝇杂交，获得整合有elav启动基因和Aβ42蛋白因子的子代疾病果蝇。本领域所属的技术人员在上述Koichi Iijima与Hsin-Ping Liu等人的文献指导下可以制备出这种用于筛选抗老年痴呆尤其是抗AD的药物。

2010年，Borbely G,Szabadkai I,Horvath Z等人公开了化合物2-[(2,5-二羟基苄基)胺基]-5-羟基苯甲酸（结构式如下所示）及其类似物（Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(18):6758-6762.）。目前已经发现此化合物具有表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor erbB1,EGFR,erbB1）、蛋白激酶A（protein kinase-A,PKA）以及NADPH氧化酶4（NADPH oxidase4）抑制能力。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种防治老年痴呆症的化合物，该化合物命名为2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯。

本发明的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述化合物在制备防治老年痴呆症药物中的用途。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种防治老年痴呆症的化合物，该化合物命名为2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯，具有如下化学结构：

上述化合物可从植物提取或合成方法制备。

所述的合成方法制备指可以用该化合物类似物来合成得到。

所述的从植物提取指从植物或微生物的次生代谢物（天然产物）来富集化合物。可从毛茛科乌头属植物牛扁（A.barbatum var.puberulum）的根采用常规植物化学的方法从中分离，具体包括以下步骤：取风干牛扁根，用乙醇-水提取，再用乙酸乙酯与正丁醇先后萃取；用色谱法对正丁醇萃取物进行分离，纯化，得到2-[(2,5-二羟基苯甲酰基)胺基]-5-羟基苯甲酸甲酯。在制备过程中，可能形成其溶剂化物，比如水合物等。

所述的乙醇-水指体积分数为60%的乙醇水溶液；所述的分离指过硅胶柱层析，用氯仿-甲醇-水溶液进行梯度洗脱；所述的纯化指过ODS柱层析，甲醇-水溶液进行梯度洗脱后，过Sephadex LH-20柱层析，甲醇洗脱，再利用乙醇进一步纯化。

所用乙醇-水的量为每1g牛扁根使用5mL乙醇-水溶液；所用乙酸乙酯的量为每1g牛扁根使用3.5mL乙酸乙酯；所用正丁醇的量为每1g牛扁根使用3.5mL正丁醇。