[发明专利]治疗精神疾病的药物

说明书

技术领域

本发明涉及可用于治疗中枢神经系统疾病的药物。

背景技术

以下式I化合物：

其中R1为溴，R2和R3为甲基，

由于含有上述特定的的结构，WO00/69836中报道该化合物(说明书60页实施例Ic-8)是短效中枢神经系统(CNS)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它们可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等，据CN101501019A(PAION，申请号CN200780028964.5)中报道，该化合物的游离碱不是很稳定，只适于低温5℃保存，在40℃/75%相对湿度(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示含量显著的降低。因此人们合成式(I)化合物的盐，希望能增加其化学稳定性，以便用于药物的制备。

已有CN101501019A和US20100075955A1(TILBROOK)分别报道了式I化合物的苯磺酸盐、乙磺酸盐。CN102964349A(恒瑞，申请号201110456864.0)报道了式I化合物的对甲苯磺酸盐。

已有报道式I化合物或其盐存在稳定性方面的担忧，这对于该类化合物用于临床治疗相关疾病是不利的。

发明内容

本发明目的在于一种有益的药物，期待其具有良好的药学或生理学性质。已经出人意料地发现，具有有限量特定杂质的作为原料药物或制剂的式I化合物或其盐，其具有良好的药学或生理学性质。其特别是可以作为配制药物制剂的原料药物使用。本发明是通过以下方式实现的。

本发明第一方面提供了一种原料药物，其中包括作为活性成分的以下式I化合物或其药学可接受的盐：

其中R1为溴，R2和R3为甲基。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的原料药物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或乙磺酸盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的原料药物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的原料药物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐选自以下式Ia化合物或式Ib化合物：

在本发明中，上述式Ia化合物为式I化合物的对甲苯磺酸盐，式Ib化合物为式I化合物的苯磺酸盐。在本发明中，提及式I化合物时，如其语境中未特别指明，是指式I所示游离碱以及它的药学可接受的盐例如上述对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的原料药物，其中还包含作为杂质的以下式Ix化合物或其药学可接受的盐：

式中R1为溴，R2和R3为甲基。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的原料药物，其中包含的式I化合物或其药学可接受的盐以式I所示游离碱化合物计，式Ix化合物或其药学可接受的盐以式Ix所示游离碱化合物计，式I所示游离碱化合物与式Ix所示游离碱化合物的重量比为200～10000(其亦表示该原料药物中式I所示游离碱化合物是式Ix所示游离碱化合物重量的200～10000倍，该数值亦可表示为200～10000：1)；优选地，式I所示游离碱化合物与式Ix所示游离碱化合物的重量比为250～5000，例如重量比为250～2500。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的原料药物，其照以下【HPLC法A】测定得到的供试品溶液色谱图中，显示作为主成分的S异构体色谱峰以及作为杂质的R异构体色谱峰：

【HPLC法A】：

照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法测定；

使用Daicel Chrialcel OJ-H(5μm)4.6×250mm手性色谱柱(必要时使用保护柱Daicel Chrialcel OJ-H分析保护柱5μm4.0×10mm，其为日本大赛璐(Daicel)品牌)，以己烷：乙醇=93：7(v/v)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温40°C，检测波长为225nm；

供试品溶液的配制：取供试品(例如本发明的原料药物或者包含该原料药物的药物组合物例如药物制剂)适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含以游离碱计的式I化合物1.0mg的溶液，作为供试品溶液(必要时过滤)；精密量取适量，用稀释剂制成每1ml中含式I化合物10μg的溶液，作为对照溶液；