[发明专利]一种吲哚衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明技术方案涉及一种抗胆碱能吲哚衍生物的制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

抗胆碱能药显示抗痉作用及抗分泌作用，用作肠道、膀胱等功能障碍的治疗药物。目前已知阿托品等生物碱、奥昔布宁和溴丙胺太林等氨基烷醇酯类，它们的季铵盐等是抗胆碱能药，而且它们是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗剂。然而由于它们的拮抗作用器官选择性较差，对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用类似甚至大于对回肠、气管毒蕈碱型乙酰胆碱受体，这样会引起较严重的副作用，例如眩晕、心率加速等，这会严重影响到此类药物的临床应用。新型的毒蕈碱受体阻断剂达非那新、索菲那新、咪达那新等虽具有更高的选择性，降低了副作用，但其疗效仍然不够理想，因此，临床上要求开发具有高度选择性且疗效更好的抗胆碱能药。

发明内容

本发明的目的是提供具有高度选择性且疗效更好的抗胆碱能药物，为了上述目的，本发明者开发出了一种全新结构的吲哚衍生物，如下列通式(Ⅰ)所示，本发明提供的药物对于平滑肌的毒蕈碱型乙酰胆碱受体比对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体具有更高的选择性和更强的拮抗活性。

其中，R₁表示氢原子或含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，R₂和R₃各独立地表示氢原子或含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，R₄表示氢原子或卤素。

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₁为甲基或氢原子。

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₂为甲基、乙基、异丙基，R₃为氢原子。

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₄为Cl、Br。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

当本发明通式(Ⅰ)所述化合物的R₄为氢原子时，采用如下技术方案进行合成：

首先，将4-溴-2,2-二苯基丁腈、取代或未取代的吲哚、三乙胺（Et₃N）、二甲基甲酰胺（DMF）混合，于150℃加热搅拌，用薄层层析（TLC）监测反应，待反应完全后，将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干，将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶。将上步骤得到的化合物与70%硫酸混合，在140℃下加热搅拌，反应完全后，将此溶液用6N NaOH调节至pH=8，并用二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干，将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶。将得到的化合物与烷基化试剂（alkylating agents，优选卤代烃）在NaH的存在下，0-5℃冰浴反应条件反应，溶剂为DMF。反应完全后，将反应溶液注入水中，用二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将该减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶，得到通式(Ⅰ)所述的化合物。

当本发明通式(Ⅰ)所述化合物的R₄为卤素时，采用如下技术方案进行合成：

首先，将苯环上带有取代基的4-溴-2,2-二苯基丁酰胺、取代或未取代的吲哚、三乙胺（Et₃N）、二甲基甲酰胺（DMF）混合，于150℃加热搅拌，用薄层层析（TLC）监测反应，待反应完全后，将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将该减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶。将上一步骤得到的化合物与烷基化试剂（优选卤代烃）在NaH的存在下，0-5℃冰浴反应条件反应，溶剂为DMF。反应完全后，将反应溶液注入水中，用二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶，得到通式(Ⅰ)所述的化合物。

具体实施例

以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的具体技术方案，但本发明的实现并不限于这些实施例，而这些实施例并非限制着本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，未注明来源的反应原料和试剂均为市售。

以下各实施例中：