[发明专利]水溶性药物无水反胶束纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种水溶性药物无水反胶束纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法。

背景技术

目前，水溶性药物通常溶解在水中，然而对于某些水敏感性的水溶性药物而言，水分子的存在却会导致其物理或化学性质的不稳定。例如，蛋白、多肽、核酸、疫苗等生物分子，往往会由于水解作用而失活。为消除水带来的不稳定影响，Roger R.C.New等率先利用两亲性分子包覆于蛋白表面，形成无水反相胶束体系，将蛋白增溶于油相中，制得蛋白口服油溶液，该方法即为Macrosol技术。

由于蛋白多肽类药物口服吸收降解，现有的制剂多为注射剂，然而注射剂具有损伤性，因此对于蛋白多肽类药物给药途径的研究就多集中在非侵入性粘膜给药，其中尤以肺部给药前景为佳，在于其呼吸道粘膜表面积大，毛细血管丰富，细胞间隙大，具有高透过性，可以提高蛋白多肽类药物的生物利用度。

定量吸入气雾剂作为肺部给药方式的一种，由于其旧抛射剂氟利昂已逐步被无大气污染的氢氟烷烃（四氟乙烷和七氟丙烷）替代，而呈现出一种新的发展势头。随着纳米技术的发展，最近研究表明纳米化的药物比微粉化或多孔微球有更高的肺部沉积率，例如Nyambura等利用微乳法和纳米沉淀法制得蛋白纳米粒，并将其分散在抛射剂中，成功得到胰岛素纳米混悬气雾剂；谭银河等也采用新的纳米制备方法，得到胸腺五肽纳米混悬气雾剂。

但是，目前纳米技术亦存在一些缺陷：如使用高能量研磨分散或高速剪切均质降低药物粒径，可能造成对药物分子结构的破坏降解；如Nyambura等人的制备方法使用甲醇，二氯甲烷或氯仿等低冰点的有毒溶剂，冷冻干燥除去溶媒过程需消耗大量能量。

发明内容

基于此，针对上述现有制剂技术的不足，本发明提供一种水溶性药物无水反胶束纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法。

解决上述技术问题的技术方案如下：

一种水溶性药物无水反胶束纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

（1）将水溶性药物、冻干保护剂溶解于水中作为水相；将两亲性物质溶解于叔丁醇中作为油相，在水浴恒温、匀速搅拌条件下，将油相逐滴加入至水相，得到具有双分子层囊泡结构的纳米混悬液；

所述两亲性物质在油相中的浓度为1%-20%w/v；所述的两亲性物质与水溶性药物的质量比为1-30:1；所述的冻干保护剂与水溶性药物的质量比0.1-5.0:1；所述油相与水相的体积比为1-30:100；

（2）将步骤（1）所得的纳米混悬液速冻固化，冷冻干燥除去水和叔丁醇，得冻干产物；

（3）于步骤（2）所得的冻干产物中加入有机溶剂，即得无水反胶束结构的纳米粒。

在其中一些实施例中，步骤（1）所述水浴的温度为20℃～50℃。

在其中一些实施例中，步骤（2）所述速冻是采用液氮、干冰或放入超低温冰箱中短时间固化；所述冷冻干燥的参数为：冷阱温度-50℃～-45℃，真空度0.22～0.25mBar，干燥12小时以上。

在其中一些实施例中，步骤（1）所述水溶性药物为小分子药物、核酸、蛋白质、多肽或疫苗；所述冻干保护剂为乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、亮氨酸、脯氨酸、甘氨酸中的一种或几种；所述两亲性物质为磷脂、表面活性剂、两亲性聚合物中的一种或几种。

在其中一些实施例中，步骤（3）所述有机溶剂为潜溶剂和/或助悬剂。

在其中一些实施例中，所述潜溶剂为无水乙醇、丙二醇、异丙醇或碳酸二甲酯的一种或几种，所述助悬剂为挥发性油，如桉叶油醇、柠檬醛、肉桂醛，或低沸点直链烷烃，如正己烷、异辛烷、正庚烷等。

根据上述的方法制得的水溶性药物无水反胶束纳米粒。

一种水溶性药物无水反胶束纳米粒的混悬型气雾剂，该混悬型气雾剂包括水溶性药物无水反胶束纳米粒和抛射剂；所述抛射剂与有机溶剂的质量比为1：0.001-0.2。

在其中一些实施例中，所述抛射剂为四氟乙烷和/或七氟丙烷。

一种水溶性药物无水反胶束纳米粒的混悬型气雾剂的制备方法，将水溶性药物无水反胶束纳米粒，装入气雾瓶，通入氮气，盖上定量阀盖，密封并将抛射剂压入气雾瓶，即得混悬型气雾剂。

本发明所述的一种水溶性药物无水反胶束纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法具有以下优点和有益效果：

（1）本发明所述无水反胶束纳米粒及其混悬型气雾剂的制备方法，添加的两亲性物质较少，药物损失少；若制剂过程中加入大量两亲性物质或两亲性物质在油相中的体积过多（如：20%～50%），则分离除去多余表面活性剂时，由于表面活性剂导致药物增溶，所以洗涤时会造成药物损失。