[发明专利]包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂

说明书

相关申请

本申请为2006年12月20日提交的、发明名称为“包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂”的PCT申请

PCT/EP2006/012313的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年6月23日，申请号为200680048796.1。

技术领域

本发明涉及药学领域。具体而言，本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种或更多种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的缓释制剂。

本发明的这些药物组合物意欲用于特别是肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗。

背景技术

肽类药物通常全身性施用，例如经胃肠道外施用。但是，胃肠道外施用可能是疼痛的并可引起不适，尤其对于反复每日施用而言如此。为了将给患者注射的次数减到最小，药物应当作为贮库制剂来施用。使用可注射贮库制剂的共同缺点是在整个释放过程中血浆水平的波动，例如峰水平高以及血浆水平接近于零。

发明内容

本发明公开了包含作为活性成分(药物)的奥曲肽或其可药用盐的缓释制剂。奥曲肽(US4,395,403)是具有下式的促生长素抑制素类似物：

活性成分可以是奥曲肽的可药用盐的形式，例如与如无机酸、聚合酸(polymeric acid)或有机酸形成的酸加成盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、门冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或扑酸(双羟萘酸)形成的酸加成盐。酸加成盐可以作为单价或二价盐而存在，这例如取决于加入的是1个还是2个酸当量。优选奥曲肽的扑酸单盐。

药物的粒度分布影响药物从贮库制剂形式中的释放性质。用于制备贮库制剂的药物是结晶或无定形粉末形式。优选粒度为约0.1微米至约15微米(99%>0.1微米，99%<15微米)、优选1至小于约10微米(90%>1微米，90%<10微米)的无定形粉末。药物优选经过微粉化过程以呈现所需的粒度分布。

本发明还提供了包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐的缓释药物组合物(贮库制剂)，所述的奥曲肽或其可药用盐被加入在例如微粒、植入物或半固体制剂形式的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)的掺合物或混合物中。

作为PLGA掺合物的供选项，在本发明的另一方面，药物组合物包含含有活性成分的PLGA聚合物的混合物；即：活性成分可以被加入到一种或多种微粒、植入物或半固体制剂形式的PLGA中，然后与也包含活性成分和一种或多种PLGA的另一种微粒或植入物或半固体制剂混合。

本发明的药物组合物允许活性成分历经3个月以上的时间、优选在3至6个月之间缓慢释放。在活性成分释放过程中，奥曲肽的血浆水平在治疗范围内。可以理解，奥曲肽的准确剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症、所治疗病症的严重性、受治疗者的体重和治疗的持续时间。

出人意料的是，通过在本发明的药物组合物中使用2种或更多种不同PLGA的适宜组合可以显著减少血浆水平的波动。

药物被掺入到包含2种或更多种不同聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的可生物降解的聚合物基质中。PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0至40:60，优选90:10至40:60，更优选85:15至65:35。丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0(即不含乙交酯单体)的PLGA是聚丙交酯(PLA)，它也包括在本发明的PLGA的定义中。

本发明的PLGA具有的分子量(Mw)范围为1,000至500,000Da，优选5,000至100,000Da。聚合物的结构可以是以上结构单元的线形、分枝、高分枝、梳形分枝、树枝状分枝、T形或星形聚合物。在本发明优选的实施方案中，在药物组合物中的至少两种PLGA是线形。

星形聚合物的实例有含有至少3个羟基的多元醇的酯，其可转化为聚(丙交酯-共-乙交酯)链。多元醇优选是糖，最优选是葡萄糖。

本发明的PLGA在氯仿中的固有粘度(IV)在0.9dl/g以下，优选在0.8dl/g以下。可以通过测定流出时间(flow time)的常规方法、如例如在“欧洲药典”(1997,第17-18页(毛细管法))中描述的那样来测定固有粘度。除非另有说明，这些粘度已经于25°C在氯仿中在0.5%的浓度下或者于30°C在六氟异丙醇(hexaisofluoropropanol)中在0.5%的浓度下进行了测定。