[发明专利]一种高载药量鬼臼纳米前药及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种鬼臼毒素及其衍生物的纳米前药制备方法及应用。

背景技术

鬼臼毒素（podophyllotoxin，简称POD）及其衍生物是一类具有显著细胞毒活性的天然物质，主要分布于东亚、北美等地。这类物质可以作用于拓扑异构酶，是一类潜在的抗癌药物。目前，依托泊苷（Etoposide，简称VP-16）和替尼泊苷（Teniposide，简称VM-26）已经通过FDA认证，临床测试具有广谱抗癌活性，对小细胞肺癌、非何杰氏病、急性单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌等多种癌症有特殊疗效，分别于70年代和80年代先后在欧美国家推广上市。尽管VP-16和VM-26等药物在临床上广泛使用，但是其仍然和大多数的抗癌药物一样都存在很差的水溶性、快速的血液清除速度、低肿瘤选择性以及对健康组织的副作用等缺点。(Long B.H.,Minocha A.,Proc.Am.Ass.Cancer Res.,1983,24,1271;Long B.H.,Musial S.T.,Brattain M.G.,Biochemistry,1984,23,1183-1188.)因此，如何在保持鬼臼类药物优良的抗癌活性的前提下减少这些毒副作用成为了人们亟需解决的难题。

具有纳米尺度的聚集体（包括脂质体、水溶性聚合物、囊泡、树枝状大分子、聚合物纳米胶束和一些无机材料）经常会作为药物载体以期增强药物的水溶性和稳定性，延长其在血液中的循环时间，通过肿瘤细胞的的增强透过性和保留效应在靶点肿瘤组织内被动富集以及利用叶酸、EGF等靶向分子最终实现药物的靶向释放。(Min K.H.,Park K.,Kim Y.-S.,et al.,J.Controlled Release,2005,110,90-102;Watanabe M.,Kawano K.,Yokoyama M.,et al.,Int.J.Pharm.,2006,308,183-189;Yu D.,Peng P.,Dharap S.S.,et al.,J.Controlled Release,2005,110,90-102.)因此，被包裹到纳米载体中的药物，即纳米药物，由于其很好的药物水溶性增强作用，以及在活性部位的靶向聚集和生物利用度的提高，显示出明显的开发优势：如对于顽固性肿瘤有更好的疗效，与单独的药物相比副作用更小等。

到目前为止关于对鬼臼类药物进行包裹并进行控制释放的工作不是很多，现已报道的研究主要集中在用磷脂、非天然高分子、无机材料等制备的纳米粒子作为载体对鬼臼分子进行包裹以及在细胞内的释放等领域，结果显示这些纳米载体可以有效的降低鬼臼分子在体内对正常细胞的毒性，延长鬼臼的体内循环时间以及提高鬼臼的生物利用度。(Qin L.L.,Xue M.,Wang W.R.,et al.,Int.J.Pharm,2010,388,223　230;Fan L.,Wu H.,Zhang H.,et al.,Polym.Compos.,2010,31,51-59;Chen H.B.,Chang X.L.,Du D.R.,et al.,J.Controlled Release,2006,110,296-306.)然而，我们发现以上提到的这些鬼臼药物的载体一般都是典型的惰性载体，他们的唯一作用就是仅仅作为载体应用。例如，磷脂和胆固醇在传统的脂质体中只是用来形成囊泡，并没有其他的效果。两亲性聚合物一般都是通过形成具有简单核壳结构的纳米胶束从而在其核内包裹脂溶性的鬼臼药物。这些惰性的纳米载体在作为纳米药物时是纳米药物的主要成分，而真正起作用的药物却只是少量成分。而如果在这些纳米载体中负载大量的鬼臼药物，那么在血液中会出现初始的突释现象，导致大量被包裹的药物进入到血液中，这样还是不能达到减小药物毒副作用的目的。因此在纳米粒子中，为了防止在药物释放初期鬼臼药物在血液中的突释效应，鬼臼药物组分一般都不会超过10%。而在其它的聚合物-药物复合体中，鬼臼及大多数的抗癌药物一般只占有很少的比例。