[发明专利]在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法。

背景技术

头孢噻吩是一种常用于耐青霉素金葡菌和敏感革兰阴性杆菌所致的呼吸道感染、软组织感染、尿路感染、败血症的第一代头孢菌素。注射用头孢噻吩钠是其临床常用剂型，通常采用溶媒结晶法制备而得。溶媒结晶法生产无菌原料药通常要经过溶配、无菌过滤、结晶、固液分离、干燥、粉碎、分装等过程。传统的方法采用平面作业，由于经固液分离后的过程所得物料为粉体，在转运过程中必然会暴露在空气中，虽然在暴露过程中采用百级层流保护，但由于在百级层留下仍须人工操作，实际上暴露的物料不可能在动态A级的洁净环境下转运，其无菌保障水平较低。因此在无菌原料药生产过程中如何让粉体在转运过程中无暴露从而提高整个生产过程中的无菌保障水平一直是困扰专业工程技术人员的一个必需解决的难题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种以无菌保障为前提的溶媒结晶法制备原料药，该方法能节约物流能源。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述注射用头孢噻吩钠原料药用溶媒结晶法制备，从溶配开始到无菌原料药分装称量过程中，粉体转移是靠重力在全密闭容器中完成。

优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述全密闭容器为无菌级，所述固体是利用重力作用沿垂直线径进行转移的。

优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，所述全密闭容器为垂直物流系统，所述垂直物流系统从上到下依次垂直连接有溶配罐1、碳滤器2、0.45μ过滤器3、0.22μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。

优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，干燥完成后粉体从干燥器转运至粉碎机是垂直物流全无菌对接完成的。

优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，从粉碎机转运至贮料仓是垂直物流全无菌对接完成的。

优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，从贮料仓转运至分装手套箱为垂直物流全无菌对接完成。

优选的，所述的在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，内包材从干热灭菌柜进入手套箱是通过无菌对接完成的。

针对所有技术存在的问题，本发明提供了一种在垂直物流系统中生产注射用头孢噻吩钠原料药的方法，其特点是粉体转运采用垂直物流，在分装前生产全过程都在密闭容器中进行，包括无菌内包材灭菌及灭菌运转亦为全无菌对接，最后包装是在隔离器中进行，与传统工艺方法相比，大幅度提高了无菌保障水平。固液分离后粉体从固液分离设备进入干燥器是垂直物流全无菌对接完成的，所述垂直物流系统从上到下依次连接有溶配罐1、碳滤器2、0.45μ过滤器3、0.22μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。

溶配：物料溶配在C级洁净环境下进行，物料溶解后用活性炭脱色。

无菌过滤：经活性炭脱色的料液经活性炭过滤器，0.45μ过滤器，两级0.22μ无菌过滤器压滤到结晶罐。

结晶：经过一段时间养晶后准备固液分离。

固液分离：固液分离设备可采用无菌级卧式刮刀离心机或三合一，分离后所得固体直接卸料至设备下方的单锥干燥器中。

干燥粉碎：固体在单锥干燥器中真空干燥达到要求后，卸料到与单锥卸料口相连的粉碎机粉碎。粉碎的物料直接进入粉碎机出口下的贮料仓内待分装。

分装：贮存在料仓中的产品直接与分装的手套箱中的分装称重系统相连，手套箱与环境是隔离的，因此手套箱内部环境可达动态A级，完全可保证物料在分装称重至扎盖过程中无菌要求。其中，内包材（一般为铝桶或不锈钢桶）是经过干热灭菌后使用，为了防止通过干燥灭菌后的内包材进入手套箱时在环境中暴露而染菌，本发明采用了一种特制的干热灭菌箱（参见CN102228704A）与手套箱无菌对接的方法解决。

所有技术相比，本发明垂直物流全无菌对接制备无菌原料药工艺方法有如下优点：

1）物料固液分离后，固体物料进入干燥器干燥是通过垂直物流进行的，此过程粉体无在环境暴露过程，因此规避了无菌原料药在此过程染菌的可能；

2）由于干燥器与粉碎机亦是垂直对接，因此粉体在转移至粉碎机中粉碎亦是不在环境中暴露，同样可规避原料药染菌；