[发明专利]一种盐酸纳美芬化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳美芬化合物及其制备方法。

背景技术

盐酸纳美芬于1975年合成，CAS号:58895‐64‐0，英文名称:Nalmefene hydrochloride；是继纳洛酮（NAL）和纳曲酮（NTX）之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。

盐酸纳美芬是水溶性纳曲酮的衍生物，其6位亚甲基的化学结构使它具有作用时间长、用药途径多、生物利用度高、副作用少、生理活性更强、更易穿透生物膜等特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统的正常功能均有不同程度的作用，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。同时，盐酸纳美芬对于一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，例如逆转酒精过量引起的呼吸抑制与昏迷等。

关于盐酸纳美芬的精制方法，文献报道不多。美国专利US3814768公开了将合成得到的盐酸纳美芬用苯-己烷作为溶剂进行结晶的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的苯被ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议）分类为第一类溶剂，即已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，在药品的生产中应尽量避免使用，如果使用，必须进行残留量检测，将残留量控制在规定的范围内，并订入质量标准；所使用的己烷为ICH规定的第二类溶剂，即无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，应限制使用，如果使用，必须进行残留量的研究，并根据情况决定是否将该项检查订入质量标准。在工业化生产中，苯和己烷的使用都会危害操作人员的健康，并且对环境不友好，在成品中的残留量不易控制。

美国专利US4535157公开了用氯仿重结晶，并用己烷洗涤得到纯盐酸纳美芬的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的氯仿和己烷都属于ICH规定的第二类溶剂，具有一定的毒性，因此同样存在上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如下结构式的盐酸纳美芬化合物：

上述的化合物，其特征在于，具有产生2θ＝7.1239°、13.5001°、14.2413°、16.5438°、21.5263°、22.4357°的X射线衍射特征峰。

上述的化合物，其特征在于，具有与附图1类似的X射线衍射特征峰。

上述的化合物，其特征在于，具有与附图2类似的TG-DTA差示热分析图。

本发明的目的在于提供上述化合物的制备方法，采用以下方法：将盐酸纳美芬加入混合溶剂（乙醚：丙酮：水=3-5：1：1）中，保持20-30℃，搅拌使盐酸纳美芬溶解，得盐酸纳美芬溶液；加入活性炭，脱色10-20分钟，过滤，用混合溶剂（乙醚：丙酮：水=3-5：1：1）洗涤滤饼，收集滤液；滤液自然冷却至室温（15-25℃），使结晶充分析出；结晶抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，即得。

上述的制备方法中所述步骤（1）中的盐酸纳美芬与混合溶剂（乙醚：丙酮：水=3-5：1：1）的重量体积比（g∶ml）为1∶1-3。

上述的制备方法中所述步骤（1）中的盐酸纳美芬与混合溶剂（乙醚：丙酮：水=3-5：1：1）的重量体积比（g∶ml）为1∶2。

在研究中，发明人惊奇地发现，尽管盐酸纳美芬易溶于水，但是通过控制高温溶解时水的温度和用量，以及溶液的降温速度和最终的析晶温度，仍然可以达到令人满意的重结晶效果和纯化效果。

本发明的制备方法的优势在于工艺简单，操作简便，成本低，适合于工业化生产。此外，由于未使用有机溶剂，因此生产时不会危害操作人员的健康，亦无环境污染问题，制得的盐酸纳美芬成品简化了成品的质量检验过程，也保障了用药安全。

附图说明

图1实施例1盐酸纳美芬晶型的粉末X射线衍射图；

图2实施例1盐酸纳美芬晶型的TG-DTA差示热分析图；

具体实施方式

下面结合实施例和实验例对本发明作进一步的说明。

对比实施例1

向三口瓶内加入100.0g盐酸纳美芬（HPLC含量95.16%）和200.0ml丙酮，加热回流使盐酸纳美芬完全溶解。溶解完毕后，加入活性炭0.1g，脱色20分钟，然后趁热过滤，用少量热丙酮洗涤滤饼，收集滤液。滤液自然降温至室温，有大量白色结晶析出。抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，在40℃真空干燥，即得盐酸纳美芬93.0g，HPLC分析结果见表1。

对比实施例2