[发明专利]一种磺苄西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磺苄西林钠的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

磺苄西林钠是由日本武田公司研发合成的一种半合成青霉素。武田公司于1972年8月以Lilacillin的商品名取得许可，从1973年1月开始出售注射剂。其在临床上主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌的等敏感菌引起的感染。

1、合成方法技术背景

目前国内外文献报道的有关磺苄西林钠的合成方法主要以酰氯法和混合酸酐法。

1）酰氯法（典型的反应方程式如路线1所示）

US3660379（1972）报道：用碳酸钠水溶液溶解6-APA，α-磺基苯乙酰氯溶解到乙醚中，在0℃环境中6-APA溶液和α-磺基苯乙酰氯缩合反应，反应液经酸化分液和碱化分液，得磺苄西林钠水溶液，经冻干得磺苄西林钠固体。该文献未描述酰氯的合成方法。文献（J.Med Chem，1972，15(11)，1105-1108）按照α-磺基苯乙酸：氯化亚砜=1:13.6的摩尔比，溶解到8倍体积量乙醚中，DMF作催化剂，40℃反应4h合成α-磺基苯乙酰氯，然后向酰氯反应液中加入与乙醚等体积量得环己烷，降温至-25℃结晶8h得α-磺基苯乙酰氯固体。6-APA溶解方式以及合成磺苄西林钠的条件与路线同US3660379。该方法中冷冻结晶-磺基苯乙酰氯的方法在工业生产中很难实现，所以该方法只适合实验室合成不适合工业化生产。

US3925362（1975）和US4057544（1977）报道：按照6-APA：六甲基二硅氮烷：三乙胺=1：1.08：0.5的质量比，六甲基二硅氮烷和6-APA在氯仿溶液中加热回流1h，减压浓缩至干，再加入二氯甲烷并降温至0℃加入三乙胺搅拌溶解，在和α-磺基苯乙酰氯反应合成磺苄西林钠。该方法溶解6-APA方法过于繁琐而且溶解温度过高（氯仿回流），六甲基二硅氮烷原料不易得，所以该工艺目前基本很少使用。

中国专利CN101914103A，CN101805356A等，均采用α-磺基苯乙酸和过量的氯化亚砜反应制成相应酰氯，过量氯化亚砜通过减压浓缩除去，有机溶剂加有机碱溶解6-APA法。

上述方法中，酰氯均由过量的氯化亚砜和磺基苯乙酸反应制得，由于在合成酰氯过程中，氯化亚砜用量较大，导致系统副反应较多，产品质量很难提高；二是除去和回收过量的氯化亚砜的过程中给环境和生产操作人员带来较大不利影响。

2）混合酸酐法

专利CN102161667报道6-APA与BSA（N，O-双三甲硅基乙酰胺）成有机盐溶于二氯甲烷，α-磺基苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合反应再成钠盐得磺苄西林钠（反应方程式如路线2所示）。该路线原料使用了特戊酰氯和BSA等价格较高的原料，生产成本较高。

专利CN102924480报道D（-）-α-磺基苯乙酸和氯磺酸反应生成化合物a，化合物a再和酸酐反应生成混合酸酐，混合酸酐和6-APA反应制得D（-）-磺苄西林（如路线3所示）。该路线缺点：繁琐、混合酸酐的转化率较低，6-APA在混合酸酐反应液中溶解性差，形成固液两相反应，导致生成的磺苄西林产率低、质量差。

2、有机溶媒结晶技术背景

目前国内外文献报道的有机溶媒结晶得到的磺苄西林钠有机溶剂残留均超国家药典标准。所以目前上市注射用磺苄西林钠均为无菌冻干粉。我们经大量实验研究发现，磺苄西林钠采用混合有机溶媒结晶较好，而且有机溶媒的残留量和混合比例密切相关。

发明内容

为了克服现有技术条件的不足，本发明提供一条生产过程简单、成本低、产率高、质量稳定和纯度好的磺苄西林钠的方法。

本发明的技术方案是：一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，

1）在有机碱存在下，α-磺基苯乙酸与氯甲酸酯发生反应，制备出混合酸酐溶液a；

2）将6-APA（6-氨基青霉烷酸）加入有机溶剂中，再加入有机碱充分搅拌使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b；

3）将步骤2）制备的b溶液加到混合酸酐溶液a中缩合反应；反应结束后，酸化分液，弃去水相保留有机相；

4）向步骤3）制备的有机相中滴加异辛酸钠溶液，得到磺苄西林钠。

具体步骤为：