[发明专利]一种羧甲基壳聚糖聚乳酸化学水凝胶药物载体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，涉及到一种羧甲基壳聚糖聚乳酸化学水凝胶药物载体的制备方法，这种载体具有良好的生物相容性、可降解性和药物释放行为。

背景技术

近二十年来，药物控制释放技术得到了广泛的研究。药物载体在制药市值所占的份额越来越多。药物释放体系改进对提高药物利用率，减少服用的次数，降低副作用有着重要意义。随着生物技术的发展，越来越多的药品需要药物载体才能发挥疗效。尤其是活性高分子药物如蛋白质、多肽药物以及核酸类药物，还有不溶性药物如抗癌新药。另一方面，近几年内，大量的药物将失去专利保护，制药公司也正在使用药物释放技术为药物延长专利寻求新途径。

药物控制释放载体有多种，包括胶束、纳米粒子、水凝胶、脂质体等。水凝胶以其独特的性能广泛用于药物释放制剂和组织工程。水凝胶是一种三维网状结构，可以吸取大量的水或者组织液，仍然保持原有的结构，具有优良的相容性、亲水性和力学性能，类似于软组织。作为药物载体，由于水凝胶内部的多孔结构，可以通过渗透达到控制药物释放的目的。在目前的药物载体中，水凝胶对于亲水性大分子药物的包载和控制释放具有更好的效果。

迄今为止，商业化的药物载体水凝胶并不多，基于聚氧丙烯-聚氧乙烯(PPO-PEO)嵌段共聚物研制的物理交联水凝胶，如Pluronics，Tetronics早已被FDA认可。这种水凝胶是温度响应物理水凝胶，稳定性较差，在体内只能保持1-2天的时间。另一种ReGel水凝胶由聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)嵌段共聚物制备，也是一种物理交联水凝胶，近期已经被FDA批准临床使用，其稳定性比PPO-PEO的水凝胶要好。此外，聚酰亚胺类的水凝胶研究非常多。这类水凝胶由于单体的残留，细胞毒性大，而且不能够降解，仍然处于研究阶段。天然高分子具有众多的优良特性，近十几年来引起了研究者的广泛兴趣。壳聚糖是天然高分子壳聚糖的衍生物，具有优良的生物相容性，生物活性(如抗菌性)，生物降解性等，广泛应用于医药卫生、食品保健等领域。羧甲基壳聚糖制备的水凝胶也逐渐成为热点。CN200710042753.9提供了一种制备pH响应水凝胶的方法，使用了戊二醛作交联剂。然而戊二醛具有一定的细胞毒性，甚至微量的戊二醛对细胞的生长具有抑制作用，而且反应过快等问题。CN201010125391.1，CN200910060959.3采用光交联的方法可以避免此问题，但是要引入光反应剂，操作过程复杂。另一方面，水溶性碳二亚胺类可以有效催化羧甲基壳聚糖的交联，尤其是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或者N-羟基硫代琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS)配合使用。而且EDC可以很容易通过透析除去。

CN201110135834.X，CN201110268884.5，CN201010116334.7使用水溶性碳二亚胺交联海藻酸盐制备水凝胶，得到很好的效果。但是国内外对于用水溶性碳二亚胺交联羧甲基壳聚糖形成水凝胶实例很少。专利《一种交联羧甲基甲壳素组织工程支架制备方法》(CN201010224703.4)提供了一种水溶性碳二亚胺交联剂交联羧甲基甲壳素制备水凝胶的方法，主要用于组织工程支架，同时也提及接枝药物分子来制备药物控制释放体系，有一定局限性。本发明中，使用一种简单的方法制备了羧甲基壳聚糖-聚乳酸水凝胶，并采用物理共混包埋药物，引入聚乳酸组分可以提供疏水性区域，因而可以包载亲水性及疏水性药物。

发明内容

本发明目的是提供一种简单方法来制备水凝胶药物制剂。其方法思路：将末端羧基的聚乳酸经碳二亚胺类催化剂活化，接枝到羧甲基壳聚糖，过量催化剂将催化羧甲基壳聚糖上的氨基和羧基连接形成水凝胶。透析，冻干样品。通过物理包埋制作载药体系，即冻干物与药物水溶液混合。

对上述的制备方法进一步阐述如下。

聚乳酸溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入催化剂活化30-90min，再将活化后的聚乳酸溶液逐滴加入羧甲基壳聚糖水溶液中，磁力搅拌。均相反应制备化学水凝胶。反应温度0℃-50℃，反应时间1min-24h，水凝胶经透析，冷冻干燥。将药物溶于水中，加入冻干物混合溶胀，或者冻干物和药物混合，再与水混溶制备水凝胶药物缓释体系。

本发明中，所述的聚乳酸，分子量在500-10000之间，聚乳酸的类型，可以是左旋聚乳酸(PLLA)，右旋聚乳酸(PDLA)，或者外消旋聚乳酸(PDLLA)。疏水性链段不局限于聚乳酸，也可以是聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚酯共聚物等，可降解脂肪族聚酯都纳入范围之内。