[发明专利]一种稳定的苯磺酸贝他斯汀晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物苯磺酸贝他斯汀的一种新的晶体，本发明还涉及所述新晶体的制备方法和用途。

背景技术

苯磺酸贝他斯汀是贝他斯汀的苯磺酸盐，是一种具有抗组胺活性的药物，可用于治疗鼻炎等过敏性疾病，以及湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒、荨麻疹等皮肤疾病。

苯磺酸贝他斯汀在常温下为晶体。苯磺酸贝他斯汀化合物分子中存在手性碳，具有药物活性的是S构型的手性化合物。但是现有技术方法制备的苯磺酸贝他斯汀晶体本身稳定性较差，容易产生R-异构体杂质，进而影响药物疗效。

苯磺酸贝他斯汀

CN1098262C是制备苯磺酸贝他斯汀化合物的专利，其中记载：为了使贝他斯汀更为稳定，通过成盐的方式，得到了浅灰色棱晶形式的苯磺酸贝他斯汀。

然而，在将上述苯磺酸贝他斯汀用于制备药物制剂时，仍然遇到了稳定性差的问题。现有技术解决稳定性问题是通过改进制剂配方的辅料和制备方法，如JP2001261553A就指出，在制备苯磺酸贝他斯汀制剂时的高温或高湿环境下苯磺酸贝他斯汀会部分转化为其R-异构体。该文献通过优化制剂组方，得到了一种较为稳定的苯磺酸贝他斯汀制剂。

但是，通过优化制剂组方解决原料药不稳定问题不是根本的解决办法。只有提高苯磺酸贝他斯汀原料药本身的稳定性，才可以彻底解决其制剂的稳定性问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种新晶型的苯磺酸贝他斯汀晶体，以解决其制剂的稳定性问题。

本发明人意外地发现，通过重结晶方法改变了苯磺酸贝他斯汀晶体的晶型，得到了一种新晶型的苯磺酸贝他斯汀晶体，实现了上述发明目的。

通过以下检测证明了本发明得到的苯磺酸贝他斯汀新晶型与现有技术晶型的不同：

1、X-射线粉末衍射确定：

X-射线粉末衍射图谱中，在下列2θ衍射角度处有特征峰：9.3±0.2、12.6±0.2、14.5±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、19.6±0.2、22.2±0.2、24.4±0.2、25.4±0.2和27.4±0.2。

在下列2θ衍射角度处也有特征峰：23.2±0.2、26.2±0.2、28.4±0.2、33.8±0.2和36.8±0.2。

2、红外光谱

红外图谱中，在2997、2908、2735、2627、1719、1591、1470、1435、1412、1221、1159、1123、1067、1015、997、849、829、771、758、727、692、611和563cm-1处有特征峰。

3、形态

与CN1098262C报道的苯磺酸贝他斯汀棱状晶体不同，本发明的苯磺酸贝他斯汀晶体为砂状晶体。

本发明的苯磺酸贝他斯汀晶体是用以下制备方法得到的：

将非砂状晶型的苯磺酸贝他斯汀用醇溶解后，降温，析出结晶,即得到本发明的苯磺酸贝他斯汀晶体。

所述原料是苯磺酸贝他斯汀棱状晶体或其它晶型的固体，可外购，也可以用现有技术方法合成。所述醇选自乙醇、异丙醇或正丙醇。

上述制备方法中，1g非砂状晶型的苯磺酸贝他斯汀使用2～30ml的醇。

上述制备方法中，析出结晶的温度为0～30℃。

本发明所得到的苯磺酸贝他斯汀的晶体，可以作为活性成分添加到制剂中，用于治疗过敏性疾病或皮肤病。如可根据JP2001261553的方法制备得到苯磺酸贝他斯汀固体制剂。

本发明人将本发明所得到的苯磺酸贝他斯汀晶体及其制剂与现有技术方法得到的苯磺酸贝他斯汀晶体在三种不同的高湿、高温条件下做了稳定性对比试验。

从结果可以看出：在三种条件下：本发明实施例1-4的苯磺酸贝他斯汀晶体和实施例5的苯磺酸贝他斯汀片都能保持R-异构体杂质基本不增长；而现有技术的晶体（对比例1）和片剂（对比例2）中R-异构体杂质有较明显增长。

由此可见，本发明提供的这种新的苯磺酸贝他斯汀晶体具有极高的稳定性，无论是其原料药还是其制剂，均明显优于已有的苯磺酸贝他斯汀晶体。本发明的苯磺酸贝他斯汀晶体具有以下技术效果：

1、稳定性好。本发明的苯磺酸贝他斯汀新晶体和其制剂，在高湿条件下R-异构体基本不增长，在高温条件下R-异构体增长较少。与现有技术中的晶体相比，显示出明显优越的稳定性。

2、便于制剂。本发明的晶体为砂状晶体，与现有技术中的棱状晶体相比，流动性和可压性更好，更利于活性成分的均匀分散，以及制剂的成型。

附图说明