[发明专利]氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗结肠癌药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学和医药技术领域，涉及氟代紫杉烷类衍生物新的药用用途，具体涉及氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗结肠癌药物中的用途。

背景技术

紫杉醇（taxol）和多烯紫杉醇（docetaxel）是紫杉烷类化合物家族中的两个代表性的药物。Wall等（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325）于1971年首次从美洲红豆杉属植物短叶红豆杉（Taxus breviolia）的树皮中提取分离得到的一个二萜类化合物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。1985年法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学研究中心由10-DAB进行半合成得到多烯紫杉醇，其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其他实体瘤都有效；在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。有研究显示，所述紫杉醇类化合物的抗肿瘤作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束，使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。研究还表明，多烯紫杉醇抗肿瘤活性增强的原因是C-13侧链N上的叔丁氧羰基替代了苯甲酰基。

目前，中国发明专利ZL 200510027537.8 （紫杉醇衍生物）公开了一系列氟代多烯紫杉醇衍生物，但尚未见有关所述的氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗结肠癌药物中的用途的报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供氟代紫杉烷类衍生物在制备治疗结肠癌药物中的用途。

本发明中，所述氟代紫杉烷类衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示，

（Ⅰ）

式中，R₁为氢原子或氟，R₂为氢原子或氟，R₃为氢原子或氟，R₄为氢原子或氟，R₅为氢原子或氟。

本发明进行了体外药理实验，结果显示，式（Ⅰ）所示的氟代紫杉烷类衍生物具有明显抗肿瘤作用以及良好的剂量依赖关系；

本发明还对HCT116(人结肠癌细胞)进行了细胞毒活性测试，结果表明，其效果优于多烯紫杉醇；

此外，本发明还进行了体内药理实验，结果显示，式（Ⅰ）所示的氟代紫杉烷类衍生物具有明显的治疗结肠癌的作用。

本发明的实验结果表明，所述氟代紫杉烷类衍生物具有明显的治疗结肠癌作用，可作为治疗结肠癌的药物，或可用于制备包含安全有效量氟代紫杉烷类衍生物及药用载体的各种药物，用于治疗结肠癌；

其中，“安全有效量”：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用；安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等确定；

“药用载体”：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，其适合于人使用，且必须有足够的纯度和足够低的毒性；

“相容性”：组合物中各组份能和本发明所述的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效；

药用载体选自糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、马铃薯淀粉等），纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等），明胶，滑石，固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁），硫酸钙，植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等），多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等），乳化剂（如吐温?）、润湿剂（如十二烷基硫酸钠），着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。

实施例1体外抗肿瘤活性实验

   1）材料

1.1细胞株：HCT116(人结肠癌细胞)。

1.2阳性对照：多烯紫杉醇。 

1.3试剂：HyQR改良型RPMI 1640培养基，DMEN培养基，GIBCO；MTT；胰酶；三联溶解试剂；

1.4三联试剂的配置：20%SDS，10%异丁醇，0.024mol/LHCL，蒸馏水溶解。

1.5设备：CO2培养箱、无菌操作台、酶标仪、离心机等、移液枪、移液管、离心管、96孔板等。

2）实验方法步骤

2.1细胞培养：HCT116(人结肠癌细胞)：用含 10%胎牛血清的RPMI 1640培养基，于37℃，5%CO2 的培养箱中培养。