[发明专利]受体(SSTR2)-选择性生长抑素拮抗剂

说明书

本申请要求2006年10月16日提交的序号为60/829,637的美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

本发明在政府支持下进行，国立卫生研究所授予的资助号为DK-59953。政府具有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及与生长抑素相关的肽,以及使用所述肽药物治疗哺乳动物的方法。具体说，本发明涉及缩短的受体-选择性生长抑素肽拮抗剂，以及赋予其受体选择性的所述肽中氨基酸取代和/或添加的加入，本发明涉及含有所述肽的药物组合物，本发明涉及与放射性核素络合或轭合的所述肽，本发明涉及使用所述肽、特别是与螯合剂偶联或以其他方式标记的肽诊断性和治疗性治疗肿瘤性和非肿瘤性哺乳动物疾病的方法，本发明还涉及使用所述肽筛选更有效药物的方法。

发明背景

环状十四肽生长抑素-14(SRIF)最初从下丘脑分离并鉴定为生长激素(GH)从垂体前叶释放的生理抑制剂。它由Guillemin等鉴定并描述于美国专利第3,904,594号。该十四肽在3-和14-位的两个半胱氨酰氨基酸残基的巯基之间具有桥连或环化键。SRIF影响多个细胞过程，还已知抑制某些肿瘤生长。类似物[D-Trp⁸]-SRIF具有氨基酸序列：

(环3-14)H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH，公开于美国专利第4,372,884号并据称具有比SRIF大很多倍的抑制GH释放的潜力。

SRIF通过与膜结合的结构上类似的受体家族相互作用而诱发其生物效应。已经克隆了5种SRIF受体并称为SSTR1-5。全部5种受体以高亲和力结合SRIF和SRIF-28。SSTR2和SSTR5的选择性拮抗剂已经被确认并用于揭示这些受体的不同功能。据信，这两种受体是周缘组织中的主要亚型。据信，SSTR2介导生长激素、高血糖素和胃酸分泌的抑制。美国专利第5,846,934号描述了据称对SSTR2具有一定特异性的类似物。奥曲肽是一种激动剂，显示对SSTR2的一定特异性(参见Yang等,1998,PNAS USA95:10836)。相反，SSTR5似乎主要参与控制胰岛素和淀粉酶的释放。国际公布第WO97/11962号描述了据称对SSTR5具有一定特异性的类似物。SSTR3介导胃平滑肌收缩的抑制。美国专利第6,579,967号公开了对SSTR3特异性的生长抑素类似物，其公开内容通过引用并入本文。SSTR4发现于脑下垂体、肺、胃肠道、肾和实质上排除其他SRIF受体的某些肿瘤中；据信，它在被SRIF结合后即被活化。美国公布的专利申请第2002/0137676号公开了使用生长抑素受体选择性配体治疗内皮细胞的方法，所述配体对SSTR1或SSTR4具有特异性。美国专利第5,750,499和7,019,109号公开了对SSTR1有选择性的生长抑素肽类似物，其公开内容通过引用并入本文。公布的美国专利申请第2005/0245438号公开了对SSTR4特异性的受体-选择性生长抑素肽类似物。所有这些发现说明，不同的受体亚型介导SRIF在体内不同的功能。生长抑素受体以病理状态、特别是胃肠道的神经内分泌肿瘤表达。大多数起源于生长抑素靶组织的人类肿瘤保留了它们的生长抑素受体。其首先在生长激素生成腺瘤和TSH生成腺瘤中发现；约一半的非分泌型腺瘤展示生长抑素受体。90%的类癌瘤和大多数胰岛细胞癌（包括它们的转移灶）通常具有高密度的生长抑素受体。然而，仅10%的结肠直肠癌和没有外分泌型胰腺癌含有生长抑素受体。肿瘤中的生长抑素受体可以使用体外结合方法或使用体内成像技术鉴定；后者允许在患者中精确定位肿瘤及其转移灶。因为胃肠胰腺肿瘤中的生长抑素受体是功能性的，所以它们的鉴定可以用来评估类似物抑制患者过量激素释放的治疗效力。

与SSTR2强力结合、同时显示与其他4种受体仅最低结合倾向的生长抑素肽拮抗剂将值得拥有。因此，一直在寻找对SSTR2具有高度选择性但不内化入细胞的生长抑素肽拮抗剂。

发明内容

发明概述