[发明专利]3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐

说明书

本申请是申请号为“200780050557.4”，发明名称为“3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求保护于2006年11月28号提交的美国临时专利申请第60/861,378号的权益，该专利申请通过引用全文结合到本文中。

发明领域

本发明涉及3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐、包含所述盐的药物组合物及其在受NOP调节的疾病和病症治疗中的用途。本发明进一步涉及制备3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮及3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐的方法。

发明背景

ORL-1(阿片样物质孤儿受体)G蛋白偶联受体(又称伤害感受肽受体)于1994年首次报道，是基于其与典型δ-(OP-1)、μ-(OP-3)和κ(OP-2)阿片样物质受体的同源性发现的。ORL-1G蛋白偶联受体与阿片样物质配体结合的亲和力不高。ORL-1的氨基酸序列与全部阿片样物质受体序列有47％的同一性，而在跨膜区中有64％的同一性(Nature，1995，377，532.)。

ORL-1的内源配体，又称伤害感受肽受体或伤害感受肽受体/孤肽FQ肽或NOP，为强碱性的17氨基酸肽，于1995年从组织提取物中分离出。因为将其注射到鼠脑时提高了对疼痛的敏感度，所以其被称为伤害感受肽受体，又因为其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)残余物分别位于肽上N-和C-末端两侧，所以又被称为孤肽FQ(OFQ)。(WO97/07212)

NOP结合于ORL-1受体引起cAMP合成的抑制、电压门控钙通道的抑制和钾传导的激活。伤害感受肽有时在体内产生各种与阿片样物质相反的药理作用，包括痛觉过敏和对吗啡诱导的痛觉缺失的抑制。缺少伤害感受肽受体的突变小鼠在学习和记忆任务中有更好的表现。这些突变小鼠对疼痛刺激也具有正常反应。

ORL-1受体广泛分布/表达于包括大脑和脊髓在内的整个人体中。在脊髓中，ORL-1受体同时存在于后角和前角中，并且在后角表层中发现前体mRNA，伤害性感受器的初级传入纤维终止于所述后角表层。因此ORL-1在脊髓伤害感受传送中起重要作用。这一点在最近的研究中得以证实，其中当通过脑室内(i.c.v.)注射给予小鼠时，伤害感受肽诱导痛觉过敏并降低活动能力。(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261.)

公开于2004年7月22号的美国公开2004/014955A1中，Battista等人公开了可用于治疗由ORL-1G蛋白偶联受体介导的疾病和病症的羟烷基取代的1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物、更具体的式(Is)化合物及其药学上可接受的盐。

式(Is)化合物又称3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮。

发明概述

本发明涉及式(Is)化合物的酸加成盐

其中所述盐于式(Is)化合物的末端胺处形成，而其中酸性阴离子选自硫酸根、富马酸根、盐酸根和2-氧代-L-古洛糖酸根。

在本发明的一个实施方案中，式(Is)化合物的盐选自单硫酸盐、单富马酸盐、单盐酸盐、二盐酸盐和双-(2-氧代-L-古洛糖酸)盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的盐是式(Is)化合物的单硫酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的盐是药学上可接受的盐。

本发明进一步涉及制备式(Is)化合物的方法，

所述方法包括：

与异吲哚-1，3-二酮反应；接着在无机碱存在下与酸反应；以获得相应的式(Is)化合物。

本发明进一步涉及制备式(Is)化合物酸加成盐的方法，