[发明专利]一种吲哚生物碱加合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物领域，更具体地，涉及一种吲哚生物碱加合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是以细胞出现异常增殖和转移为特点的一大类疾病。在城镇居民中，癌症已成为死因的首位。尽管世界各国科学家多年来从多种学科领域对如何攻克癌症这一世界难题开展深入研究，提出了多种治疗方法。这些治疗方法有一定的治疗效果，但通常带来严重的系统毒性、癌症的转移和复发，距离癌症的根治仍有相当的距离。所以，对具有更好治疗效果的抗肿瘤药物的研究仍然是当今药物研发的热点和难点。

长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）是从植物长春花中发现的两个二吲哚生物碱（Beer,M.T.Br Emp Cancer Campaign1955,33(5),487-489;Gorman,M.,et al.J Am Chem Soc，1959,81,4745-4746）。药理作用研究表明，长春碱和长春新碱具有很好的抗肿瘤作用，两者对P1534小鼠白血病的疗效十分显著（Neuss,N.,Neuss,M.N.The Therapeutic Use of Biindole Alkaloids from Catharanthus roseus.In The Alkaloids,vol37.New York:Academic Press,1990,229-239）。目前，VLB主要用于治疗何杰金氏病和绒毛上皮癌（Zhou,X.J.,Ranmani,R.Preclinical pharmacology of vinca alkaloids.Drugs1992,44(4),1-16）,对何杰金氏病治疗的有效率为68%，完全缓解率为30%，此外，VLB对淋巴肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌、白血病等也有一定疗效；VCR主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，同时也可用于治疗食道癌、睾丸内胚窦瘤、血小板减少性紫癜及难治性多发性骨髓瘤等。

与许多抗肿瘤药物一样，长春碱类药物在治疗过程中也出现许多严重的副作用，比如骨髓抑制、肌痛、恶性呕吐等不良反应（Magnus,P.,Ladlow,M.,Elliot,J.Models for a hypothetical mechanism of action of the anticancer agent vinblastine.J Am Chem Soc，1987,109(25),7929-7930），限制了其在临床上的应用。解决抗肿瘤药物毒副作用的有效途径之一是对药物进行结构修饰，使之成为前体药物，利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，选择性作用于靶细胞的基因、酶、信号传导因子等，从而达到靶向治疗的目的。近年来大量的研究表明，肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblast，CAF）对肿瘤的发生发展起着重要的支持和促进作用，选择CAF稳定表达的成纤细胞激活蛋白酶（FAP）作为靶标是提高肿瘤治疗综合指数的有效策略之一，本发明是基于此目的而进行的研究成果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中吲哚生物碱作为抗癌药物时具有严重毒副作用的不足，提供一种吲哚生物碱加合物、吲哚生物碱加合物生理上可接受的盐或含有吲哚生物碱加合物或/和吲哚生物碱加合物生理上可接受的盐的药物组合物。

本发明所要解决的另一技术问题是，提供一种吲哚生物碱加合物或吲哚生物碱加合物生理上可接受的盐的制备方法及其应用。

本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现：

一种吲哚生物碱加合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示的结构：

其中，R为吲哚生物碱经肼解后与肼基连接的部分。

所述的吲哚生物碱为具有抗癌作用的吲哚生物碱。所述的吲哚生物碱能够与水合肼发生肼解反应。

作为一种优选方案，所述的吲哚生物碱为文多灵、长春质碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨或长春氟宁。

作为一种进一步优选方案，以Z-GP表示式Ⅰ结构中所示的苄氧羰基甘氨酰脯氨酰基，所述的吲哚生物碱加合物为Z-GP-NHNH-文多灵（BX-WDL）、Z-GP-NHNH-长春质碱（BX-CCZJ）、Z-GP-NHNH-长春碱（BX-CCJ）、Z-GP-NHNH-长春新碱（BX-CCXJ）、Z-GP-NHNH-长春氟宁（BX-CCFN）或Z-GP-NHNH-长春瑞滨（BX-CCRB）；

上述吲哚生物碱加合物的结构式如下：