[发明专利]7-酰基-15-氧代绣线菊内酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，涉及绣线菊二萜7-酰基-15-氧代绣线菊内酯衍生物、其为药物活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤(癌症)的发病率正在不断上升，已成为人类健康的头号杀手。据世界卫生组织预测：到2020年，全球癌症病人数将达l500万。我国卫生部最近公布的资料显示，无论是在城市或农村，癌症的发病率已超过了心血管疾病，上升到第一位。目前，临床应用的癌症治疗手段包括手术、放疗和化疗，但这些手段都难以有效地抑制癌症的发展或转移。放疗和化疗没有选择性，对正常组织有严重的副作用，并能诱导癌症细胞产生抗药性。此外，癌细胞内多种基因的突变或缺失也有可能导致肿瘤细胞产生很强的抗药性。细胞凋亡机制的异常，特别是Bax 和/或Bak 在癌细胞内的突变或者表达量降低，与肿瘤细胞的耐药性有密切关系。

天然产物历来是抗肿瘤药物研究中先导化合物和候选药物的重要源泉。据美国国家癌症研究所（NCI）最新的研究报道权威分析[1]，在过去25年63%的新药来源于天然产物，结构类型多为聚酮、肽类和萜类。特别是抗肿瘤药物，自上世纪40年代以来，155个小分子抗肿瘤药物中73%为非合成药，其中有47%实际上是天然产物及其衍生物，植物来源的如vinblastine, vincristine, etoposide, paclitaxel, docetaxel, arglabin等。因此，从植物来源的天然产物或其衍生物中寻找到具有新颖作用机制、诱导耐药性肿瘤细胞凋亡的抗癌新药仍是该领域的热点和制高点之一。

我们前期研究对15-氧代绣线菊内酯（1）可以诱导Bax^-1-/Bak^-1- MEF细胞株的凋亡[2]。深入研究发现（1）特异性地诱导促凋亡蛋白Bim的高表达，其与Bcl-2在线粒体水平发生作用，引起Bcl-2构象改变由抗凋亡转换为促凋亡功能，从而激活细胞色素C的释放导致细胞非Bax/Bak依赖性的凋亡，这是诱导细胞凋亡的新机制，体内动物实验表明，（1）能有效抑制Bax^-/- Bak^-/-MEF、Bax^-/- HCT116肿瘤移植裸鼠的肿瘤生长，肿瘤抑制率为60-70%[3]。李林课题组的研究发现（1）是肿瘤细胞Wnt信号通路选择性的抑制剂，通过减弱β-catenin和TCF4的相互作用抑制Wnt下游靶基因的表达；通过抑制下游靶基因表达导致细胞周期停滞在G2/M期；SW480移植裸鼠实验表明，低剂量的（1）即可抑制肿瘤的生长[4]。在此基础上，对（1）的大肠和结肠肿瘤株、正常细胞的细胞毒活性，以及ADME/T早期快速评价作了分析，发现（1）具有“首过效应”，其消除半衰期为0.43小时，内酯环的水解产物抗肿瘤活性完全消失。针对其成药性的缺陷，合成了系列衍生物，以Wnt信号通路的抑制活性、不同肿瘤株的细胞毒活性等作为依据，进行了系统的构效关系研究。

[1] Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod.2007, 70, 461–477.

[2] 郝小江，陈全，刘海洋，赵丽霞，邸迎彤，金海京，何红平，乐雯，高锁，王晓慧，杜蕾，15-氧代绣线菊内酯，其药物组合物和其制备方法及其应用，2012年，专利类型：发明专利，专利号：ZL 2008 10058170.X；