[发明专利]姜黄素衍生物及其作为大麻素受体调节剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及了姜黄素衍生物的制备及其作为大麻素受体调节剂的应用，尤其是涉及姜黄素衍生物在制备抗纤维化药物中的作用。

技术背景

肝纤维化(Hepatic Fibrosis，HF)是继发于各种形式慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应，也是慢性肝病发展为肝硬化必经的病理过程。肝星状细胞(Hepatic stellate cells，HSCs)是慢性肝病中细胞外基质蛋白的主要来源。肝纤维化发生时HSCs异常活化增殖，并合成与分泌大量的细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)，最终导致ECM的过度沉积。肝损伤过程中，HSC发生表型转变，获得肌成纤维细胞特征，增加胶原合成和细胞收缩性。HSC在肝损伤部位移行、增殖，在纤维性瘢痕形成中发挥关键作用。HSC被看作抗肝纤维化治疗的主要细胞靶标，抑制HSCs增殖、促进其凋亡已成为当前抗肝纤维化治疗的主要策略。

目前在临床上缺乏有效的肝纤维化防治药物和治疗策略。最近的研究表明内源性大麻素及其受体参与急慢性肝病及其并发症的改善与恢复过程，并被认为是抗肝纤维化的潜在治疗靶点。动物实验研究发现，给予CBR2受体拮抗剂可以使肝纤维化的发生发展速度加快，纤维化程度明显加重，而激活CBR2受体可以有效抑制肝纤维化的发生发展。对CBR1受体研究发现，激活CBR1受体可以促进肝纤维化发展，CBR1基因敲除小鼠肝脏纤维化发生发展较正常组小鼠的速度明显减慢，其纤维化程度也较正常组的减轻。因此，进一步深入研究大麻素受体在肝纤维化的发生发展中的作用及作用机理，对于寻找药物作用靶点及进一步探寻肝纤维化发生机制具有重要意义。

近年来，传统中药及其有效成分在肝纤维化的治疗方面体现出了巨大的优势。姜黄素是一种来源于姜黄类植物根茎的有效成分，是有效的抗氧化剂。姜黄素除了作为一种食品香料，目前已经被作为抗炎药物中药。此外，它还能够抑制脂质过氧化作用、抑制一氧化氮合酶活性、阻止活性氧的产生、抑制蛋白激酶C活性、抑制NF-κB的活性。另外，姜黄素是还一种很有前途的预防癌症和保护肝脏的膳食补充剂。我们最近发现，在体外姜黄素通过减少细胞增殖和诱导细胞凋亡来抑制活化肝星状细胞的生长。然而，进一步的研究发现，姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快，生物利用度低，极大地限制了它的应用。但是，姜黄素确切的生物活性、相对简单的分子结构，仍不失为一种结构修饰及肝病治疗药物筛选的优秀的先导化合物。目前，以保留其药物安全性、增加抗肝病活性和水溶性为目的的姜黄素类似物研究吸引了很多的药物研发机构和公司的关注。那么，姜黄素衍生物的制备及其作为大麻素受体调节剂对肝纤维化发生与发展进程的调控将是本发明所要重点阐述的。

发明内容

本发明的目的在于提供姜黄素衍生物(Curcumin derivant或者Curcumin D.)的合成工艺和在制备抗肝纤维化药物中的作用。

所述四氢姜黄素衍生物，是姜黄属(Curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中分离所得的二酮类化合物姜黄素的衍生物，其化学名称是1，7-二(4-羟基-3甲氧基-5-(1-吡咯烷基亚甲基)苯基)-4，4-二甲基-3，5-庚二酮，分子式为C33H46N2O6，其结构如下：

其中R1与R2各自为为吡咯环或者类似结构，R3与R4各自独立地为甲基CH₃。

所述的四氢姜黄素衍生物在制备抗肝纤维化药物中的作用。实验表明，四氢姜黄素衍生物具有优良的抗肝纤维化效果，体内能够有效减轻CCL₄导致的肝损伤及纤维间隔的形成，并能降低肝组织中α1(I)collagen和Fibronectin的蛋白表达。同时，四氢姜黄素衍生物能够降低肝组织中CBR1并升高CBR2的蛋白和mRNA的表达。四氢姜黄素衍生物体外可抑制HSCs中CBR1的表达，对CBR2蛋白表达的影响则没有统计学差异。四氢姜黄素衍生物可呈剂量依赖性的抑制CBR1激动剂导致的ECM成分表达的上升，并可协同CBR1拮抗剂抑制HSCs表达ECM成分的作用。所述的四氢姜黄素衍生物是一种具有抗肝纤维化作用的新化合物，可以用来制备抗肝纤维药物。

与已有技术相比，本发明有益效果体现在：