[发明专利]萘酚喹衍生物及其制备和其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的萘酚喹衍生物及其制备和其应用。

背景技术

疟疾依然是世界上分布最广的疾病，威胁着在广大的热带和亚热带地区生活的人们，其高致病性加上恶性疟原虫的多重抗药性，成为人们重新重视抗疟药研究的动力。

氯喹曾是抗疟史上一个非常重要的药物，其抗药性在世界范围内蔓延后，美国在二战后进行了大量的筛选实验，得到另一个4-氨基喹啉类药物阿莫地喹(AQ)作为氯喹的替代药物。

磷酸萘酚喹(NQ)亦是在此理念下开发的药物，是本实验室所研制的I类抗疟新药，与氯喹同属于4-氨基喹啉类抗疟药，其与青蒿素组成的复方药物“复方磷酸萘酚喹片”是目前国际上唯一一个上市的具有一次服药就可以达到治愈目的复方抗疟药。然而，过长的半衰期会导致原虫易对其产生抗性，对磷酸萘酚喹抗性机制的研究表明，其抗性机制可能与氯喹相似，表现为恶性疟原虫的CRT基因突变阻止氯喹在食物泡中的富集，从而影响其抗疟效果。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类萘酚喹衍生物。

本发明提供的其中一类萘酚喹衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁选自含有羟基或者烷氧基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基，或者吗啉乙基中的任意一种。

具体的，所述R₁选自下述基团中的任意一种：

本发明提供的又一类萘酚喹衍生物为式II所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₂选自如下基团中的任一种：含有羟基或者烷氧基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基氨基；吗啉乙基氨基；烷基取代、羟基取代或者芳香基取代的六元含氮杂环基。

具体的，所述烷基取代、羟基取代或者芳香基取代的六元含氮杂环基中，所述六元含氮杂环基具体为哌嗪基或哌啶基。

具体的，所述R₂选自下述基团中的任意一种：

本发明提供的又一类萘酚喹衍生物为式III所示化合物或其药学上可接受的盐。

本发明提供的再一类萘酚喹衍生物为式IV所示化合物或其药学上可接受的盐。。

具体的，所述式I、式II、式III、式IV药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、甲酸盐或马来酸盐中的任意一种。

本发明的另一个目的是提供所述萘酚喹衍生物的制备方法。

所述式I、式III化合物的制备方法，包括下述步骤：将式V所示化合物、甲醛水溶液与式VI化合物在溶剂中进行回流反应即得；

式VI中，R₃选自含有羟基或者烷氧基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基，或者吗啉乙基中的任意一种。

具体的，所述式VI中，R₃选自下述基团中的任意一种：

所述式II化合物的制备方法，包括下述步骤：将式V所示化合物、甲醛水溶液与六元含氮杂环化合物在溶剂中进行回流反应即得，其中六元含氮杂环化合物选自烷基取代、羟基取代，或芳香基取代了的六元含氮杂环化合物中的任意一种。

所述烷基取代、羟基取代，或芳香基取代了的六元含氮杂环化合物中，所述六元含氮杂环化合物具体为哌嗪基或哌啶基。

所述六元含氮杂环化合物为以下化合物中任意一种：

具体的，所述化合物式V与化合物式VI或六元含氮杂环化合物的摩尔比为1∶1-2.4。

具体的，所述溶剂为乙醇与水的混合溶剂。

具体的，所述混合溶剂中乙醇和水的体积比为85-100∶15-0，但水不为0。

具体的，所述反应的温度为60-90℃；

具体的，所述反应的时间为10-120小时。

所述式II化合物的另一种制备方法，包括下述步骤：将式I所示化合物与有机酸或无机酸在溶剂中反应即得。

具体的，所述有机酸或无机酸为磷酸。

具体的，所述反应溶剂为乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或DMSO。

具体的，反应完毕后还需用碱中和。