[发明专利]一种制备普卡必利中间体的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备普卡必利中间体的新方法，属于医药化工领域。

背景技术

消化道功能性疾病是临床上最常见的疾病之一，其中绝大多数病人存在消化道运动障碍。随着运动功能检测技术的不断完善和发展，使得临床诊断这类疾病有了较可靠的手段。同时，调节消化道运动的药物也在不断的推陈出新，疗效好、选择性强、安全性高的药物被陆续发现，并逐渐代替副作用大、选择性差的药物。消化道运动障碍性疾病以运动减弱者居多，故促动力剂的研究和开发工作使得针对便秘等下消化道运动减弱的促肠动力剂得以迅速发展。

普卡必利 ，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时 Movetis NV公司研制的选择性 5-HT4受体激动剂，2009 年 10月欧洲医药管理局批准其单琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名Resolor。本品为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，可高效选择性刺激 5-HT4a和5-HT4b受体，增加胃肠蠕动，改善便秘症状。

目前，国内相关文献报道了普卡必利报道了2 条合成普卡必利的路线：（1）以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-（4-哌啶基）-7-苯并呋喃甲酰胺为起始原料，和1-溴-3-甲氧基丙烷反应得到目标产物；（2）以 4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸为起始原料，和1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺反应得到目标产物。

路线1反应较复杂，步骤较多，副产物多，收率低，成本较高；路线2反应步骤较少，反应条件易于控制，但是1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺不易得。

传统制备1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺的主要方法以4-哌啶铜盐一水合物经甲氧丙基化及氨基化反应得到。羰基转化为氨基是合成的关键，可用盐酸羟胺使羰基成肟，再经还

原得氨基，此法需经两步反应，操作繁琐；目前公开的也有以 Pd/C 为催化剂、甲酸铵作氮源及氢源，直接将羰基还原为氨基，此法反应较简单，但是反应条件较复杂。

发明内容

针对以上弊端，本发明公开了一种制备普卡必利中间体的新方法，该制备方法所需原料少而易得，在实际操作中反应步骤少，能有效降低反应时间，副反应少，适合工业化生产。

具体来说， 一种制备普卡必利中间体的新方法，主要步骤有：以4-哌啶酮为起始原料，在碱性条件下与1-溴-3-甲氧基丙烷反应，反应完成后，滤过，洗涤，干燥所得中间体化合物1；将中间体化合物1溶解在甲酸中加入甲酸铵，回流，蒸除溶剂，加入饱和碳酸钠调解pH后，用乙酸乙酯多次萃取，有机层过滤干燥，浓缩蒸馏后，得到油状化合物。

下面以实例来阐述本发明： 

1. 化合物5的合成

250ml三口瓶中加入4-哌啶酮（10g，0.1mol），DMF（25mL）,碳酸钾（35g，0.25mol）搅拌15分钟，室温滴加1-溴-3-甲氧基丙烷（20g，0.13mol），滴加过程中基本不升温，滴完后室温搅拌，约 35小时后TLC/GC过控，TCL显示反应完全，过滤，滤液用5%的稀盐酸洗涤1-2次，干燥旋干得到浅黄色液体为化合物5（16g ，收率94%）。

2. 化合物3的制备

 将化合物5(18.6g, 0.1mol)溶解在甲酸（50mL）中，冷却到零度。然后加入甲酸铵（12.8g, 0.2mol）,升温到110度回流8小时，冷却蒸除溶剂，加入饱和碳酸钠溶液调节pH到弱碱性，用乙酸乙酯萃取多次，有机层干燥，过滤，浓缩蒸馏后得到油状物3（15.7g，收率90%）。