[发明专利]铁调素在制备铁相关神经退行性疾病药物中的应用

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种治疗铁相关性神经退行性疾病的方法，特别是一种将铁调素应用于治疗铁相关性神经退行性疾病的新用途。

背景技术

    铁相关性神经退行性疾病包括泛酸激酶相关性神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病等，是一类与脑内进行性铁沉积相关的神经退行性疾病。泛酸激酶相关性神经变性，又称为Hallervorden-Spatz综合征或脑组织铁沉积性神经变性，目前发现其机制是由于泛酸激酶2基因（PANK2）缺失促进脑铁沉积并进而通过自由基途径导致神经元变性死亡。此外，年龄相关性铁沉积诱导氧化应激可以导致阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，异常增高的脑铁触发危害性的级联放大反应并导致神经元死亡。目前这几种疾病尚无根本性治疗方法。

铁调素，又称为“肝脏抗菌多肽”，21世纪初经两个独立实验室分别从人类血清及尿液中提取而得。铁调素对于肠道内铁吸收的活性有着重要作用。铁调素用于治疗泛酸激酶相关性神经变性或预防铁相关的阿尔茨海默病、帕金森病，迄今未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供铁调素在制备铁相关神经退行性疾病药物中的应用，以克服上述现有治疗方法的不足，为泛酸激酶相关性神经变性、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病提供一种新的治疗方法，以进一步控制泛酸激酶相关性神经变性、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病患者的病情进展，提高生活质量。

本发明涉及铁调素在制备预防或治疗铁相关神经退行性疾病药物中的应用。上述应用特别涉及铁调素在制备预防或治疗泛酸激酶相关性神经变性或阿尔茨海默病或帕金森病药物中的应用。

具体地，上述应用涉及铁调素在制备预防或治疗脑铁沉积药物中的应用。

上述应用涉及铁调素在制备调节细胞转铁蛋白结合铁和非转铁蛋白结合铁的摄取和释放药物中的应用。

上述应用涉及铁调素在制备抑制细胞铁摄取蛋白或铁释放蛋白药物中的应用。

上述应用涉及铁调素在制备抑制转铁蛋白受体1（TfR1）、二价金属离子转运体1（DMT1）、铁排出因子膜铁转运蛋白1（Fpn1）表达药物中的应用。

上述细胞为神经元细胞和血管内皮细胞。

有益效果

本发明首次证实铁调素表达腺病毒（ad-hepcidin）转染诱导的铁调素表达增加，能够显著逆转帕金森病大鼠（6-羟多巴胺模型）和铁超载大鼠的脑铁过载；也证实铁调素表达增加和直接增加铁调素肽均能显著抑制细胞铁摄取蛋白（铁转运蛋白1、二价铁离子转运体1）和释放蛋白（膜铁转运蛋白1）的表达，从而减少神经元细胞和血管内皮细胞对转铁蛋白结合铁和非转铁蛋白结合铁的摄取及铁的释放。与此一致的是，retro-hepcidin（针对铁调素的siRNA）减少铁调素表达从而导致相反的结果。

本发明证实，铁调素肽及包括铁调素表达腺病毒在内的增加铁调素表达药物能通过抑制铁转运蛋白逆转帕金森病大鼠和铁过载大鼠的铁过量，因而对继发于老龄化和铁相关神经退行性疾病（泛酸激酶相关性神经变性、阿尔茨海默病和帕金森病）具有临床应用价值。本发明为泛酸激酶相关性神经变性、阿尔茨海默病和帕金森病等铁相关性神经退行性疾病的治疗提供新的方法。

铁调素能调控肠粘膜上皮细胞、巨噬细胞及骨髓细胞中铁转运蛋白的表达；还能调节血脑屏障内皮细胞铁转运蛋白，如转铁蛋白受体1、二价铁离子转运蛋白1和膜铁转运蛋白的表达；也能通过控制铁摄取蛋白和铁释放蛋白的表达维持神经元细胞和胶质细胞的铁平衡。

附图说明

图1  A和B所示：Ad-hepcidin增加铁过载大鼠铁调素表达并降低其脑铁水平；C和D所示：Ad-hepcidin增加帕金森病大鼠铁调素表达并降低黑质铁水平。

图2  Ad-hepcidin抑制转铁蛋白结合铁转运入脑。

图3  Ad-hepcidin增加微血管内皮细胞铁调素的表达，抑制细胞铁转运蛋白的表达以及铁的摄取和释放。

图4  铁调素肽减少血管内皮细胞转铁蛋白结合铁和非转铁蛋白结合铁的摄取以及铁的释放，同时减少细胞铁转运蛋白的表达。

图5  Ad-hepcidin增加神经元细胞铁调素的表达和释放，同时抑制细胞铁转运蛋白的表达以及铁的摄取和释放。

图6  铁调素肽抑制神经元细胞铁转运蛋白的表达，减少转铁蛋白结合铁和非转铁蛋白结合铁的摄取以及铁释放。

图7  Retro-hepcidin增加神经元细胞和微血管内皮细胞铁转运蛋白的表达，从而导致铁摄取和释放的显著增加。