[发明专利]一种制备盐酸吉西他滨的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及到一种抗肿瘤化合物盐酸吉西他滨的合成方法。

背景技术

盐酸吉西他滨为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。1996年美国FDA批准了礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌。该药适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌,治疗中、晚期非小细胞肺癌，非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。

目前文献报道的关于吉西他滨的合成并不多，有关文献报道主要有Hertel, L.W.等J. Org.Chem, 1988, 53(11), 2406-2409和Chou, T.S.等Synthesis, 1992, (6), 565-70以及专利CN 1724553A和CN 1442420A等。这些方法都是从关键中间体2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖衍生物开始，还原、缩合、再经水解、异构体分离、精制等步骤，主要合成路线如下：

方法一：

方法二：

方法三：

方法一所述合成路线由于其工艺路线设计较为合理，反应条件温和，收率较好，比较适合于工业化规模生产，所以，目前在实际生产中多采用该路线。国内很多制药厂家，比如江苏豪森药业股份有限公司等均采取该合成路线完成盐酸吉西他滨的合成。

本公司在对上述工艺路线研究的过程中，发现现有技术中存在如下问题：①“双氟糖”还原步骤中采取乙醚或者四氢呋喃充当还原溶剂，这两种溶剂易爆炸且毒性大，并且采取甲醇作为淬灭溶剂，增加了溶剂使用种类；②缩合步骤中所得中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯中间体（GE-3）纯度低、收率低；③脱保护步骤中采取甲醇钠/甲醇、氨水/甲醇、氢氧化钠/甲醇等碱性体系，脱保护不完全且收率低；④拆分精制过程所得产品纯度低，达不到美国药典标准。

针对现有技术的上述问题，本发明提出了一种反应步骤简单、后处理纯化简便、更适合工业化生产的盐酸吉西他滨的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于针对现有盐酸吉西他滨合成方法上存在的问题，提出了一种反应步骤简单、后处理纯化简便、纯度高、更适合工业化生产的盐酸吉西他滨的制备方法。

 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

1、一种盐酸吉西他滨的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)    以“双氟糖”（GE-0）为起始原料，选择三叔丁氧基氢化锂铝为还原剂，乙酸乙酯充当反应溶剂发生还原反应： 

(2)    2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯（GE-1）与甲基磺酰氯发生甲磺酰化反应：

(3)    2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲基磺酸酯（GE-2）与N,O-双（三甲基硅烷）胞嘧啶发生缩合反应：

(4)    2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯中间体（GE-3）发生脱保护反应得到盐酸吉西他滨粗品：

(5)    通过热回流打浆以及重结晶方法对盐酸吉西他滨粗品进行拆分及精制：

2、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述还原剂是三叔丁氧基氢化锂铝，还原溶剂为乙酸乙酯，本发明方法巧妙利用三叔丁氧基氢化锂铝的选择还原性，对“双氟糖”核糖上的羰基进行选择性还原，而对乙酸乙酯没有还原性，而乙酸乙酯既充当反应溶剂，又充当后处理的萃取溶剂，一举两得。

3、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中的甲磺酰化反应，优选二氯甲烷充当反应溶剂，三乙胺充当缚酸剂。

4、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中的缩合反应溶剂为苯甲醚，反应完毕萃取浓缩所得粗品分别经过碳酸氢钠水溶液/乙醇、乙醇打浆进行纯化处理。

5、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中的脱保护基是在叔丁胺/甲醇体系中进行的，反应完毕萃取浓缩所得吉西他滨粗品成盐是在浓盐酸中进行，优选地，还加入乙醇。

6、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(5)中拆分溶剂优选95%乙醇，重结晶溶剂优选乙醇—水混合溶剂中进行。