[发明专利]用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法

权利要求书

1.式(1)化合物的合成方法，

该方法包括以下步骤：

(a)将化合物(2)还原得到化合物(3)；

(b)将化合物(3)与烷基化试剂经酯化反应得到化合物(4)；

(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)；

(d)将化合物(5)氧化得到酮醇中间体(6)；

(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下偶联，得到化合物(1)；

其中X和X’各自独立地为卤素，R为C_1-4烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R为甲基或乙基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中X为溴。

4.根据上述权利要求任一项的方法，其中X’为氯。

5.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)。

6.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤b)中，酯化所用的烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷，例如硫酸二甲酯或碘甲烷。

7.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤c)中，所用的甲基格氏试剂为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。

8.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰。

9.根据上述权利要求任一项的方法，其中在步骤e)中，偶联反应所用的催化剂是钯催化剂例如氯化钯(PdCl₂)、醋酸钯Pd(OAc)₂和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦。

10.根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述方法包括以下步骤：

(a)将化合物(2)在催化剂存在下，经还原剂还原得到饱和醇酸化合物(3)，其中X为卤素，优选溴；

(b)将化合物(3)在碱存在下与烷基化试剂，例如硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷，经烷基化酯化反应得到化合物(4)，其中X为卤素，优选溴，R为C_1-4烷基，优选甲基；

(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)，其中X和R如上文所定义；

(d)将化合物(5)经氧化试剂氧化得到酮醇中间体(6)，其中X如上文所定义；

(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)(其中X’为氯)在催化剂的存在下，在碱性条件下偶联得到化合物(1)(其中X’为氯)，其中X如上文所定义；

11.根据权利要求10的方法，其中在步骤a)中，所用的还原试剂为金属的硼氢化物，如硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)；催化剂是钴或镍催化剂，例如二氯化钴或二氯化镍。

12.根据权利要求10-11任一项的方法，其中在步骤b)中，所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸铯，优选无水碳酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺；所用的烷基化试剂为硫酸烷基酯或卤代烷，优选硫酸二甲酯或碘甲烷。

13.根据权利要求10-12任一项的方法，其中在步骤c)中，所用的甲基格氏试剂为甲基卤化镁，例如甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。

14.根据权利要求10-13任一项的方法，其中在步骤d)中，所用的氧化试剂是活性二氧化锰、醋酐/二甲基亚砜或铬酐-吡啶络合物，优选活性二氧化锰。

15.根据权利要求10-14任一项的方法，其中在步骤e)中，所用催化剂是钯催化剂例如氯化钯(PdCl₂)、醋酸钯Pd(OAc)₂和膦衍生物如三苯基膦、三-邻甲苯基膦；所用的碱是无机碱，例如碱金属的碳酸盐，例如无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸铯，或有机弱酸盐，如乙酸钠、乙酸钾，或者是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶。