[发明专利]N-Boc-3-哌啶酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种N-Boc-3-哌啶酮的新合成方法。

背景技术

N-Boc-3-哌啶酮是一种非常重要的医药、农药及其他化学添加剂的中间体。目前国内合成N-Boc-3-哌啶酮的工艺是以γ-丁内酯为原料，经苄胺胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、水解脱羧六步反应生成1-苄基-3-派啶酮盐酸盐，然后再脱苄基上Boc得到N-Boc-3-哌啶酮，由于上述工艺步骤较长，原料成本高，能耗高，而产率又低下，合成的N-Boc-3-哌啶酮的纯度也较低，污染较严重，不利于工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术中N-Boc-3-哌啶酮合成路线过长的问题，本发明提供一种新的合成N-Boc-3-哌啶酮的方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

N-Boc-3-哌啶酮的合成方法，包括如下步骤：

（1）3-羟基吡啶与溴化苄在有机溶剂中反应，得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐；

（2）步骤（1）得到的N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐在有机溶剂中用硼氢化钠还原，得到N-苄基-3-羟基哌啶；

（3）在氢气保护和钯碳催化剂催化下，N-苄基-3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应得到N-Boc-3-羟基哌啶；

（4）N-Boc-3-羟基哌啶在有机碱作用下，与氧化剂反应得到N-Boc-3-哌啶酮，所述氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯的混合物。

进一步，所述3-羟基吡啶与溴化苄的摩尔比为1：（0.5～2），优选的摩尔比为1：（1～1.1）。

进一步，所述N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐与硼氢化钠的摩尔比为1：（2～4），优选的摩尔比为1：（2～2.5）。

进一步，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。

进一步，所述N-苄基-3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：（1～2），优选的摩尔比为1：（1～1.1）。

进一步，所述钯碳催化剂的用量为N-苄基-3-羟基哌啶质量的1～10%，优选为4～6%。

进一步，所述有机碱为三乙胺。

进一步，所述三乙胺与N-Boc-3-羟基哌啶的摩尔比为（3～10）：1，优选（4～6）：1。

进一步，所述氧化剂中二甲基亚砜和草酰氯的摩尔比优选（1.5～2.5）：1。

从各步骤的反应液中分离出反应产物的方法分别如下：

步骤（1）反应完后，反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐。

步骤（2）的加氢还原反应完成后，向反应液中加水，淬灭反应，旋转蒸发除掉有机溶剂，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，得到N-苄基-3-羟基哌啶。

步骤（3）反应完后，过滤除去钯碳催化剂，滤液减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，再依次用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，收集洗涤液，洗涤液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，蒸干，得到N-Boc-3-羟基哌啶。

步骤（4）反应完后，反应液用水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后加入石油醚中在0-5℃下结晶，过滤，用正庚烷洗涤，得N-Boc-3-哌啶酮。

在本发明中，Boc表示叔丁氧羰基。

与现有的N-Boc-3-哌啶酮合成方法相比，本发明的合成路线更短，反应物更容易进行分离提纯，降低了生产成本和能耗，减轻了污染，N-Boc-3-哌啶酮的总产率可达到42%以上，纯度大于98%。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。

实施例1

第一步：

将95克3-羟基吡啶（1.0mol）溶解在500毫升乙醇中，将反应液降温到5℃以下，滴加180克溴化苄(1.05mol)，半小时滴完，然后恢复至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，直接过滤，滤饼用50毫升乙醇洗三次后，烘干得N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐（240克，0.90mol），收率90%。

第二步：