[发明专利]乙醛脱氢酶激活物alda-1的合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域；本发明提供一种乙醛脱氢酶激活物alda-1的合成工艺；本发明还提供了该化合物的新用途和给药方式，包括对脑缺血再灌注的保护作用，扩大了alda-1适应症范围。通过药代特点，改善该化合物的给药途径。

背景技术

脑血管病是严重危害人类健康的常见和多发病，在全球已成为第一致残和第三致死的原因，缺血性脑血管病的发病率约占脑血管病的75%。目前公认有效的方法是溶栓治疗，但受溶栓治疗的时间窗和治疗条件所限，仅约3%的患者能进行该项治疗，而且溶栓治疗虽然可以建立缺血区的血流再灌注，但不能解决缺血引起的脑组织再灌注损伤。因此寻找有效的干预脑缺血损伤的主要环节，减轻缺血区的神经损伤、恢复受损神经的功能是人们研究的热点问题。

血脑屏障是大脑中将脑细胞和脑脊液与血液隔离的一层屏障,虽然这道屏障保护着大脑,但它也同样阻止了大多数药物达到脑细胞。alda-1是一类全新的化合物，化学名N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide）分子式：C₁₅H₁₁C₁₂NO₃，分子量为324.16。Chen及其同事在研究啮齿类心肌梗塞动物模型时发现，如果Alda-1的小分子物质在缺血性事件发生之前应用于大鼠，其梗塞的面积减少了60%；

（Chen CH,Budas GR,Churchill EN,Disatnik MH,Hurley TD,Mochly-Rosen D.Activation of aldehyde dehydrogenase-2reduces ischemic damage to the heart.Science.2008Sep12;321(5895):1493-5.）最近有学者在糖尿病心肌病中发现，小分子alda-1对链脲佐菌素造模的糖尿病大鼠心肌细胞具有重要的保护作用，阻止心肌病的发生。

（Zhang Y,Babcock SA,Hu N,Maris JR,Wang H,Ren J.Mitochondrial aldehyde dehydrogenase(ALDH2)protects against steptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy:role of GSK3beta and mitochondrial function.BMC Med.2012;10(1):40.）

目前adla-1的心脏保护作用的动物实验已有报道，但几乎所有大分子和95%小分子药物很难透过血脑屏障，不能有效地进入大脑及中枢神经系统，adla-1能否用于保护脑血管损伤的研究尚未见文献报道。此外，新化合物alda-1报道极少，主要研究alda-1抗氧化作用与心肌保护有关，内服制剂药能否通过血脑屏障到达脑内，尚未有研究。

本发明通过合成小分子物质alda-1，在获得该化合物基础上，开发内服制剂，观察alda-1在体内的分布代谢，及对脑缺血-再灌注损伤的保护作用，扩大其适应症范围。

发明内容

本发明的目的是提供一种乙醛脱氢酶激活物alda-1的合成方法及其用途，并通过药代特点，口服途径给药，观察其对脑缺血再灌注损伤的保护作用，扩大alda-1的治疗领域和用途。

所述乙醛脱氢酶激活物alda-1的化学名：N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide）；分子式：C₁₅H₁₁C₁₂NO₃，

所述乙醛脱氢酶激活物alda-1的分子量：324.16。

所述乙醛脱氢酶激活物alda-1的结构式为：

乙醛脱氢酶激活物alda-1的用途，用于制备减轻脑缺血再灌注损伤的口服药。

所述的口服药由乙醛脱氢酶激活物alda-1与药用辅料混合后制成。

所述的口服药每单位制剂单位的剂量为5～500mg。