[发明专利]改良的抗体分子

说明书

本申请是申请日为2009年9月25日、申请号为200980100709.6、发明名称为“改良的抗体分子”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有抗IL-6受体抗体作为有效成分的药物组合物及其制备方法等。

背景技术

抗体在血浆中的稳定性高、副作用也少，因此作为药品而受到关注。其中，有多种IgG型抗体药物已上市，目前还有多种抗体药物正在开发中(非专利文献1、非专利文献2)。IL-6是与各种自身免疫疾病、炎症性疾病、恶性肿瘤等有关的细胞因子(非专利文献3)，作为人源化抗IL-6受体IgG1抗体的TOCILIZUMAB(トシリズマブ)与IL-6受体进行特异性结合。由于TOCILIZUMAB中和IL-6的生物学作用，因此认为TOCILIZUMAB可以用作类风湿性关节炎等与IL-6有关的疾病的治疗药(专利文献1、2、3、非专利文献4)，在日本TOCILIZUMAB被承认作为卡斯尔曼病(Castleman’s disease)和类风湿性关节炎的治疗药(非专利文献5)。

TOCILIZUMAB这样的人源化抗体是第1代抗体药物，将第1代抗体药物改良使药效、便利性、成本得到改善的第2代抗体药物目前正在开发中。作为可适用于第2代抗体药物的技术，人们开发了各种技术，有人报道了提高效应子功能、抗原结合能力、药物动力学、稳定性的技术或降低免疫原性风险的技术等。作为增强药效或者减少给药量的方法，有人报道了通过取代IgG抗体Fc区的氨基酸来增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC活性)或补体依赖性细胞毒性(CDC活性)的技术(非专利文献6)。另外，作为增强抗原结合能力、抗原中和能力的技术，有人报道了亲和力成熟技术(非专利文献7)，通过向可变区的互补性决定区(CDR；complementarity determining region)等的氨基酸中导入突变，可以增强与抗原的结合活性。通过增强抗原结合能力，可以提高在体外的生物活性、或者减少给药量，还可以进一步提高在体内的药效(非专利文献8)。目前，发挥优于抗RSV抗体的第一代药物、即帕利珠单抗(Palivizumab)的效果的莫维珠单抗(Motavizumab)(利用亲和力成熟技术制作)的临床试验正在进行(非专利文献9)。在抗IL-6受体抗体中，有人报道了比TOCILIZUMAB的亲和力强的、亲和力为约0.05nM的抗体(专利文献4)，但具有强于0.05nM的亲和力的人抗体或人源化抗体或嵌合抗体未见报道。

目前的抗体药物所面临的问题有：给药蛋白量非常多所导致的高制造成本。就人源化抗IL-6受体IgG1抗体、即TOCILIZUMAB而言，给药量也设定为8mg/kg/月左右的静脉内注射(非专利文献4)。关于给药方式，当为慢性自身免疫疾病时，优选皮下给药制剂。通常皮下给药制剂必需是高浓度制剂，当为IgG型抗体制剂时，从稳定性等方面考虑，通常认为100mg/mL左右的制剂是极限(非专利文献10)。为了能够发挥持续的治疗效果，通过延长抗体的血浆中半衰期来减少给药蛋白量、赋予高稳定性，从而可以以长给药间隔进行皮下给药，可以提供成本低且便利性高的第2代抗体药物。

在抗体的药物动力学方面，FcRn参与较多，关于抗体同种型间的血浆中半衰期的不同，已知IgG1和IgG2的血浆中半衰期最优异，而IgG3和IgG4比它们差(非专利文献11)。作为进一步提高血浆中半衰期优异的IgG1和IgG2抗体的血浆中半衰期的方法，有人报道了增强与FcRn的结合的恒定区的氨基酸取代(非专利文献12、13)。另外，从免疫原性的角度考虑，与恒定区相比，更希望通过可变区的氨基酸取代来进一步提高血浆中半衰期(专利文献5)，但迄今为止未见通过修饰可变区来提高IL-6受体抗体的血浆中半衰期的报道。