[发明专利]一种2-胺基吡嗪-5甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-胺基吡嗪-5-甲酸的新合成工艺，属于医药、化工技术领域。 

背景技术

吡嗪及其衍生物是化工产业和医药产业之间承上启下的重要中间体，广泛应用于医药、农药、染料、表面活性剂、橡胶硫化促进剂、抗氧剂、防腐剂等领域。 

2-胺基吡嗪-5-甲酸是一种吡嗪衍生物，可以用来合成治疗糖尿病的药物(JMC2012，55，1318-1333)；也可以用来合成治疗过敏、发炎和心血管疾病的药物(WO2012027322)。 

文献报道的合成方法有如下： 

路线A(JACS1949，71，2798-2800) 

路线B(Helvetica Chimica Acta1964，47，873-6) 

路线C(Rec.trav.chim.1962，81，282-286) 

在路线A中，最后一步反应需要使用剧毒的氰化钾，反应高温(175℃)，反应时间16小时，发应产物复杂，产率低。 

在路线B中，原料不易得，须要用氧化剂高锰酸钾，最后一步脱酸反应需要高温，产率偏低。 

在路线C中，原料不易制备，在脱保护基Cbz时，需用Pd/C，成本高，容易起火。 

综合比较上述三条路线，发现所用的试剂剧毒或强氧化性，对环境污染大，反应需要高温，不易控制，起始原料不易制备，需用贵金属等，成本高，不适合放大生产。 

发明内容

本发明目的是选择了一条新的合成路线来制备2-胺基吡嗪-5-甲酸，该路线原料易得、价廉，产率高，反应条件温和，适合于工业 生产，具有极强的经济意义。 

合成路线如下： 

本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-甲酸乙酯-5-甲酰肼吡嗪(化合物2)中：由于原料中有两个乙酯，容易双酯被肼解，得到副产物，因此水合肼需要慢慢滴加，反应溶剂包含但不限于无水乙醇、无水四氢呋喃、二氧六环、异丙醇、正丁醇和乙腈等，其中以无水乙醇为佳；反应温度可以在0℃至室温。 

本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-甲酸乙酯-5-甲酰叠氮吡嗪(化合物3)中：上述反应所得的酰肼同亚硝酸钠水液和6N盐酸在0至5℃发生重氮化反应，反应完后需立即用二氯甲烷萃取，也可以用氯仿或二氯乙烷。 

本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪(化合物4)中：发生Curtius重排反应，反应溶剂包含但不限于叔丁醇、甲苯-叔丁醇、二甲苯-叔丁醇或苯-叔丁醇；反应温度在70至110℃。 

本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-胺基吡 嗪-5-甲酸中：主要是酯解和脱Boc，反应可以在盐酸溶液中回流进行；也可以先用碱(NaOH或KOH)加热酯解，再在三氟乙酸中室温反应脱去Boc。 

本发明与现有技术相比具有如下的有益效果： 

1、本发明采用2，5-二甲酸乙酯吡嗪为原料，其价格低、易得，从而降低了成本。 

2、关键中间体2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪具有好的稳定性，容易纯化，进入下一步反应的杂质少，合成最终产品2-胺基吡嗪-5-甲酸的纯度高。 

3、整个反应路线条件温和，无需硅胶层析分离，缩短了生产过程，适合于工业化生产。 

具体实施方式

实施例1：合成2-甲酸乙酯-5-甲酰肼吡嗪(化合物2) 

2，5-二甲酸乙酯吡嗪(85g，0.38摩尔)溶于无水乙醇(1500毫升)中，冰浴条件下，慢慢滴加85％水合肼(22.3g，0.38摩尔)，加毕在室温下搅拌过夜，抽滤，用无水乙醇(100毫升)洗涤，真空干燥得白色固体化合物(2)60g，产率：75.3％。mp：142-143℃ 

HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.47(1H，s)，9.23(1H，s)，8.84(1H，s)，4.55(2H，m)，4.16(2H，m)，1.47(3H，t). 

实施例2：合成2-甲酸乙酯-5-甲酰叠氮吡嗪(化合物3)