[发明专利]苍耳亭衍生物及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一类苍耳亭衍生物及其药物用途。

背景技术

肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。目前我国发病人数约占全球肝癌病人的55%，已经成为严重威胁我国人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。按肿瘤的形态可分为结节型、巨块型、弥漫型和小癌型。

原发性肝癌的转移途径有三种：1、血行转移：肝内血行转移是发生最早，也是最常见的转移方式，为肿瘤侵犯肝内门静脉分支形成瘤栓，然后脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支癌栓形成可导致门脉高压。血行肝外转移最常见的部位是肺，其次是肾上腺、骨、肾、脑等部位。2、淋巴转移：以肝门部淋巴结转移最多，也可转移至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。3、种植转移：较少见，从肝脏脱落的癌细胞可种植于腹膜、胸腔、横膈等处引起血性胸腹水。种植盆腔在卵巢形成较大肿块。

原发性肝癌 (primary hepatic carcinoma，PHC) 的病因至今未能完全阐明，但已证明与以下因素密切相关：1、病毒性肝炎：乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染作为肝癌的直接病因目前尚未得到证实，但是就目前研究认为肯定与肝癌的发生密切相关。依据流行病学结果提示病毒性肝炎与原发性肝癌的发病率的地理分布相一致；原发性肝癌患者中约1/3有慢性肝炎史；高发区人群HBsAg阳性率高于低发区；组织学显示肝癌细胞中有HBsAg存在；分子生物学证实乙肝病毒的DNA序列可整合到宿主肝细胞核DNA中。2、酒精：俗话说“饮酒伤肝”，饮酒并不是肝癌的直接病因，但它的作用类似于催化剂，能够促进肝癌的发生和进展。有长期酗酒嗜好者容易诱发肝癌。这是因为酒精进入人体后，主要在肝脏进行分解代谢，酒精对肝细胞的毒性使肝细胞对脂肪酸的分解和代谢发生障碍，引起肝内脂肪沉积而造成脂肪肝。饮酒越多，脂肪肝也就越严重，进而引起肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生。如果肝炎患者再大量酗酒，会大大加快加重肝硬化的形成和发展，促进肝癌的发生。3、饮食相关因素：肝癌的发生与生活习惯息息相关。长期进食霉变食物、含亚硝胺食物、微量元素硒缺乏也是促发肝癌的重要因素。黄曲霉毒B1是目前已被证明有明确致癌作用的物质，主要存在于霉变的粮食中，如玉米、花生、大米等。另外当摄食大量的含有亚硝酸盐的食物，亚硝酸盐在体内蓄积不能及时排出，可以在体内转变成亚硝胺类物质，亚硝酸盐含量较高的食物以烟熏或盐腌的肉制品为著，具有明确的致癌作用。4、饮用水污染：目前研究提出饮用水是独立于肝炎病毒感染和黄曲霉素等以外的肝癌危险因素，其有机致癌物质（如六氯苯、苯并芘， MCYST等）污染与发病密切相关；同时肝癌的发生也与遗传因素、寄生虫感染等因素相关。

肝癌在我国有很高的发病率，是我国常见恶性肿瘤之一。死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位，在部分地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。目前治疗原发性肝癌(PHC)的最好方法是手术切除，肝动脉栓塞化疗、放射治疗等等，但是预后效果并非很理想，合并肝硬化或有肝外转移者预后较差，有并发症发生者预后更差，ALT显著升高者预后较差。寻求有效地治疗药物对于治疗肝癌尤其重要。我们希望在中草药中发现活性物质并对其结构改造使其能够安全有效地治疗肝癌。

目前已有报道苍耳的粗提取物及叶黄制菌素Xanthatin((苍耳亭，苍耳素)对小鼠淋巴细胞白血病细胞株p-388、L-1210及人支气管表皮样瘤NSCL-N6细胞株呈现较高的体外细胞毒活性, X.catharticum中得到ziniolide显示较强的细胞毒和抗肿瘤作用。倍半萜成分8-epixanthatin，8-epixanthatin epoxide在体外对A549（人肺癌非小细胞），SK-OV-3（卵巢癌），SK-MEL-2（黑色素瘤），X F498（中枢神经细胞癌），HCT-15（直肠癌）等肿瘤细胞有抑制其增殖的作用，并且在体外有抑制法尼基转移酶FTase 的作用。在体外细胞WiDr ATCC(人直肠癌)、MDA-MB-231 ATCC(胸腺癌)实验中，苍耳素Xanthatin和Xanthinosin具有显著的抗癌活性。