[发明专利]一种多西他赛的半合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以10-去乙酰基巴卡亭III为原料半合成多西他赛的方法。

背景技术

癌症是全世界首要的死因之一。据世卫组织估计，如不进行干预，2005年至2015年期间将有8400万人死于癌症。因此，全人类一直都在为对抗癌症而不懈的努力。而在癌症的治疗中，药物治疗是一个极其重要的环节，使用有效的抗癌药物，将为患者获得更长的生存时间，拥有活下去的希望。据统计，在众多抗肿瘤药物中，天然植物类抗肿瘤药物所占的比重最大，占据了超过27％的份额。在单品排名前10位的抗肿瘤药中，植物类抗肿瘤药占据了两个席位，为紫杉醇和多西他赛。然而，目前市场上仍有90％的紫杉醇来自于植物提取，限于红豆杉属植物生长缓慢，种群密度小，自身繁殖度低等原因，紫杉醇的价格一直居高不下，产量也完全跟不上巨大的需求量。因此，由植物资源中含量更丰富的10-去乙酰基巴卡亭III为原料半合成的多西他赛，越来越受到重视。

多西他赛(又称多西紫杉醇，多烯紫杉醇，无水多烯紫杉醇，泰素帝等)是法国罗纳普朗克乐安公司(Rhone-Poulenc-Rorer)和法国国家自然科学研究中心(CNRS)于1985年首次以10-去乙酰基巴卡亭III作为母核骨架，通过半合成的方法合成出来的。多西他赛被认为是迄今为止疗效最显著的抗癌药物之一。20世纪90年代末期，其陆续在乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌等方面通过临床测试，1996年经FDA确认开始用于临床。大量试验表明其具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，且对肺癌、皮肤癌以及头颈部恶性肿瘤也具有极强的抗癌活性。此外，在临床研究中发现，多西他赛抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的2倍。在相同的键合位点上，多西他赛与紫杉醇似乎存在着竞争，但是多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍。在体外抗癌活性试验中，已证实多西他赛活性可达紫杉醇的10倍。因此，探索更好的工业化生产多西他赛的方法和通过结构修饰得到活性更好的新一代抗癌药物成为研究的热点。

多西他赛的化学结构式如图1所示，其化学结构和紫杉醇很相似，区别为多西他赛母核的C₁₀位为羟基，侧链C_3’位为N-叔丁氧羰基，将N-苯甲酰基取代。多西他赛的分子式为C₁₃H₅₃NO₁₄，相对分子量为807.35，为白色或近似白色粉状物。多西他赛的系统命名为5β，20-环氧-1β，2α，4α，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R，3’S)-N-叔丁氧羰基-3’-苯基异丝氨酸酯]。

多西他赛不是天然存在的，已有报道基本都是以人工半合成的方式制备。目前主要的生产方式是以10-去乙酰基巴卡亭III为初始原料，将7位、10位羟基上保护后，选择性的将13位羟基与制备好的手性侧链对接，得到带保护基团的多西他赛，然后脱保护得到多西他赛。

杨小龙等申请专利(CN1923826A)公开了在惰性气体保护下，将10-去乙酰基巴卡亭III与多西侧链在乙酸乙酯的溶剂中，在烷基二硅胺基锂的作用下反应，得到带保护的多西他赛，反应温度为0-100℃，反应时间为10-60小时，反应结束后，用酸中和反应中的碱，最后收集多西他赛粗品。该技术在国内专利报道中属于较早公开的，在技术上具有很大的独创性，具有重要的参考意义，但是该技术在羟基加保护时使用了惰性气体，且必要情况下还需要低温环境，在工业生产时控制相对较难，对设备要求复杂，且反应时间长，大大增加了合成的总成本。

中国专利(CN101088994A)也公开了一种多西他赛的半合成方法，侧链的合成是由苯甲醛与氯乙酸酯在碱催化下发生Darzens缩合反应生成消旋的α，β-环氧羧酸酯，再经Rittertype反应，还原反应、酶拆分得到光学纯的恶唑啉中间体，再分别经苯甲酰基、叔丁氧羰基保护氮上的活泼氢，以及酯基水解得到侧链前体，再与母核缩合得到产品。该技术中使用的恶唑烷类侧链前体合成过程简单，可以由很多方法制备得到，的确为工业化半合成多西他赛提供了一个很好的技术道路，但是这里使用的五元环在水解开环时难度较大，需要在较酸的条件下反应，长时间在酸性条件下会对多西他赛本身的结构构成威胁。