[发明专利]一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用兰索拉唑组合物、及其制备方法，尤其涉及一种具有长时间储存稳定性的注射用兰索拉唑组合物、及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑（2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑）是一种抑制胃酸分泌的药物，其作用于胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶而发挥作用，临床上常用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗，效果显著。

兰索拉唑传统剂型为片剂、胶囊等，由于兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸环境下容易被破坏，因此，片剂、胶囊等口服剂型生物利用度低。注射制剂能够避免口服兰索拉唑在胃酸中被破坏，并且兰索拉唑能够迅速被人体利用，但是兰索拉唑水溶液性质不稳定，经常出现析晶、变色现象，静脉注射液中不溶物会对人体造成危害，甚至引起血栓。

专利CN101313895B公开了一种制备兰索拉唑冻干粉剂的方法，析晶过滤后，加碱定容，然后微孔膜过滤，之后冻干，提高了兰索拉唑在制备过程中的稳定性，但是该方法会导致大量的兰索拉唑由于在生产过程中析晶而被除去。

加入稳定剂能够制备较为稳定的冻干粉剂。如专利CN1709248A、CN101559230A公开的兰索拉唑冻干粉剂，以乙二胺四乙酸（或钠盐）为稳定剂，其制成的冻干粉剂在氯化钠或葡萄糖注射液中溶解后，8小时内没有出现变色现象，并且冻干粉剂可以保存9个月。专利CN1279909C公开的兰索拉唑冻干组合物，以氨基酸为稳定剂，尤其是精氨酸，缓冲能力大，能够增加兰索拉唑在药剂中的稳定性，药业能够放置10-20小时，但是精氨酸在碱性条件不稳定。

CN1279909C认为葡甲胺缓冲力不强，以葡甲胺为稳定剂的兰索拉唑药液在室温下放置不超过4个小时即出现沉淀，导致葡甲胺生产批量少、生产成本高，但是申请人在之前专利申请（申请号200610025754.8）使用葡甲胺制得了一种稳定的兰索拉唑制剂，同样，欧洲专利EP1310252A1也公开了一种兰索拉唑注射组合物溶液和冻干粉剂，其中，兰索拉唑、甘露醇，葡甲胺重量比均为3∶6∶1，可在40℃条件下放置6个月。

发明内容

申请人意外的发现，当拉索拉唑稍过量、以及改变加料方式的情况下，使得注射用的兰索拉唑组合物以及所制备制剂的储存稳定性取得了更为明显的提高。

因此，本发明的第一个方面是提供一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物，按照重量配比，组分包括：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份。

其中，氢氧化钠优选为4-5.3重量份。

本发明所述的注射用的兰索拉唑组合物可以是冻干粉剂或溶液剂型。

当所述注射用的兰索拉唑组合物为冻干粉剂的情况下，所述储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物优选为由如下重量配比的组分组成：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份。

其中，氢氧化钠优选为4-5.3重量份。

当所述注射用的兰索拉唑组合物为溶液剂型的情况下，所述储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物优选为由如下重量配比的组分组成：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份；

其余为溶剂。

其中，氢氧化钠优选为4-5.3重量份。

其中，所述溶剂可以是水、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液、氯化钾水溶液中的任意一种或几种的混合物。

本领域技术人员能够理解的是，所述兰索拉唑溶液中，兰索拉唑的浓度应当等于或大于具有治疗效果的浓度，本发明第一个方面中，兰索拉唑的浓度优选为14.0-15.5mg/ml范围内。

本发明第二个方面是提供一种制备上述供注射液兰索拉唑组合物制剂的方法，尤其是一种制备供注射用兰索拉唑溶液制剂的方法，所述供注射液兰索拉唑组合物的原料组成包括：

兰索拉唑   31.5重量份；

甘露醇     60重量份；

葡甲胺     10重量份；

氢氧化钠   4-6重量份。